🦠Мы в этом году много писали и переводили про антибиотикорезистентность, и вот в Science вышла публикация, которая в очередной раз указывает на одну из причин: навоз сельскохозяйственных животных

Исследование, опубликованное в Science Advances (июнь 2025), выявило тревожные масштабы распространения генов антибиотикорезистентности (ARGs) в навозе животных. Учёные проанализировали более 4000 метагеномов навоза кур, свиней и крупного рогатого скота из 26 стран, построив самую полную на сегодня карту глобального животноводческого "резистома".

🔴Огромное разнообразие генов резистентности
Обнаружено 2291 известных и 3166 ранее не идентифицированных ("латентных") подтипов ARGs. В навозе курицы среднее число ARG-подтипов на образец — 246, у свиней — 203, у крупного рогатого скота — 129. Куриный и свиной навоз содержат в 2 раза больше ARG на клетку, чем человеческий кал, и в 18 раз больше, чем почва.

Среди наиболее распространённых ARGs (генов устойчивости) — те, что обеспечивают устойчивость к:
🔘Тетрациклинам (например, tetW, tetQ, tetX),
🔘Сульфониламидам (например, sul1, sul2),
🔘Бета-лактамам, включая опасные blaTEM, blaNDM, blaOXA, blaCTX-M,
🔘Аминогликозидам (например, aadA),
🔘Макролидам (ermB, mefA),
🔘Фениколам (floR, cmlA).

Также отмечено, что некоторые из этих генов находятся на мобильных генетических элементах, что значительно повышает риск их горизонтального переноса к патогенным бактериям у человека.
Кроме того, исследование указывает, что уровни ARGs в навозе тесно коррелируют с объёмами использования ветеринарных антибиотиков в конкретных странах, особенно у кур и свиней. В странах с высоким потреблением ветеринарных препаратов наблюдаются и более насыщенные профили резистомов.

Риск передачи человеку
🔴Навоз содержит ARG, схожие с теми, что встречаются у людей, и способен передавать их через патогенные бактерии (Escherichia, Salmonella, Klebsiella).
🔴34% выделенных бактериальных геномов (MAGs) несут гены, устойчивые сразу к трём и более классам антибиотиков.

Ключевые угрозы
🔴Авторы разработали собственную систему оценки риска, учитывающую:
🔴Мобильность (передаётся ли ген с помощью плазмид или транспозонов),
🔴Клиническую значимость (каким антибиотикам он противостоит),
🔴Патогенность хозяина (способность бактерии быть опасной для человека).

На основе этой модели они выделили 44 высокорисковых гена (R1), включая TEM, NDM, OXA, CTX-M, уже известные по вспышкам в больницах.

🌎География и факторы риска
Самые высокие уровни резистома у кур — особенно в Польше, Китае, Болгарии и Испании.
У свиней пик ARG — в Китае, у крупного рогатого скота — в Канаде и США.

Резистентность в навозе животных коррелирует с масштабами использования антибиотиков, плотностью поголовья и даже уровнем ВВП: в странах с низким доходом и высоким потреблением антибиотиков риск выше.

☣️Новые предложения
🔜Авторы предлагают использовать животноводческий навоз как «сигнальную среду», подобно сточным водам, для раннего выявления угроз антибиотикорезистентности.
🔜Выдвинуты предложения по глобальной системе мониторинга и приоритетам для борьбы с самыми опасными ARGs.
🔜Это исследование подчёркивает: чтобы победить резистентность, недостаточно ограничиться клиниками — нужно пересматривать практики в сельском хозяйстве, особенно в свиноводстве и птицеводстве.

🏥 Основной канал
💳 Поддержать нас

#антибиотики #резистентность #микробиом #ветеринария #глобальное_здоровье

🔗 Источник: Science Advances

🥕 Найден способ усиления регенерации у млекопитающих через фермент синтеза ретиноевой кислоты

Исследователи из Китая, Канады и США продемонстрировали, что ограниченная способность млекопитающих к регенерации тканей связана с эволюционной утратой специфического генетического регулятора — фермента Aldh1a2, отвечающего за синтез ретиноевой кислоты (RA). В новом исследовании, опубликованном в Science (июнь 2025), они сумели восстановить регенерацию ушной раковины у мышей, «включив» этот ген или введя ретиноевую кислоту извне.

Aldh1a2 (альдегиддегидрогеназа 1a2) является ключевым ферментом, синтезирующим ретиноевую кислоту из ретиналя. Это один из центральных шагов в биосинтезе RA, которая в свою очередь играет решающую роль в регуляции роста, дифференцировки и морфогенеза тканей во время развития и регенерации.

В норме у взрослых млекопитающих, таких как мыши и крысы, активность Aldh1a2 после травмы крайне низкая. В результате не образуется достаточное количество RA в месте ранения, несмотря на наличие других компонентов регенерации (например, пролиферации фибробластов и образования "бластемоподобных" структур). Это и блокирует полноценную регенерацию.

Напротив, у регенеративных видов (например, кроликов) Aldh1a2 активно экспрессируется после травмы, особенно в клетках раневого участка, и это приводит к локальному накоплению RA, которая:
🔘активирует транскрипционные факторы, включая AP-1,
🔘индуцирует экспрессию морфогенетических генов (Wnt, Fgf и др.),
🔘усиливает пролиферацию и дифференцировку фибробластов,
🔘запускает полноценную программу регенерации тканей, включая кожу, хрящ и сосуды.

Таким образом, Aldh1a2 действует как "молекулярный выключатель регенерации", и его неактивность у большинства млекопитающих может объяснять эволюционную утрату способности к регенерации.

Ушная раковина была выбрана как модельный орган из-за различий в регенерации между видами. Например, кролики и африканские иглистые мыши способны полностью восстанавливать ткани после травмы, тогда как мыши и крысы — нет. Исследование показало, что несмотря на формирование «бластемы» (временной структуры, характерной для регенерации), у мышей регенерация останавливается из-за недостатка ретиноевой кислоты. Причина — недостаточная активация гена Aldh1a2 и одновременное усиление деградации RA.

🧬Использовали AAV8-CAG-Aldh1a2, то есть вектор AAV серотипа 8, экспрессирующий мышиный ген Aldh1a2 под управлением промотора CAG (CMV enhancer + β-actin промотор), обеспечивающего широкую и высокую экспрессию.

Эксперименты показали, что введение RA — но не ее предшественника (ретинола) — полностью восстанавливало рост тканей у мышей и крыс. Более того, трансгенные мыши с кроличьим энхансером Aldh1a2 или с локальной экспрессией этого гена демонстрировали заметное улучшение регенерации. Исследование также подтвердило, что основной клеточной популяцией, ответственной за регенерацию, являются раневые фибробласты (WIFs), активирующие морфогенетические гены в ответ на RA.

Помимо RA, важную роль сыграл и транскрипционный фактор AP-1, чья активность увеличивалась после RA-стимуляции. Исследование связывает утрату регенерации с отключением множества регуляторных элементов у мышей и крыс, в то время как у кроликов они сохраняются и активируются после травмы.

🐁 По уровню экспрессии Aldh1a2 после травмы мы ближе к грызунам (мышам и крысам), чем к регенеративным видам, таким как кролики. У человека, как и у мыши, активируются ферменты метаболизма витамина А (Rbp1, Stra6), но не включается Aldh1a2, блокируя образование активной формы — ретиноевой кислоты.

Открытие может иметь далеко идущие последствия: RA уже задействована в регенерации костей, кожи, легких и нервной ткани, а потому её модуляция может стать универсальной стратегией в регенеративной медицине.

🏥 Основной канал
💳 Поддержать нас

#генетика #регенерация #молекулярная_биология #ретиноиды

🔗 Источник: Science

💉 CAR-T терапия in vivo при рецидивирующей миеломе. Все за одну инъекцию.

Исследователи из Китая и Бельгии представили первые данные о новой платформе in vivo CAR-T терапии — ESO-T01 — для лечения рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломы. В отличие от традиционного подхода, при котором Т-клетки пациента извлекаются, модифицируются в лаборатории и возвращаются обратно, новая технология позволяет доставить генный материал прямо в организм и перепрограммировать Т-клетки in situ. Это делает терапию более быстрой, доступной и потенциально менее затратной.

ESO-T01 — это иммунозащищённый лентивирус, таргетированный на Т-клетки и несущий химерный рецептор (CAR), направленный против BCMA (B-cell maturation antigen), ключевой мишени при миеломе. Вирусная оболочка модифицирована: она экспрессирует белок CD47 (подавляющий фагоцитоз), содержит нанотела против Т-клеточного рецептора, и не имеет MHC-I, что снижает иммуногенность. Благодаря синтетическому промотору, экспрессия CAR происходит преимущественно в Т-клетках.

Нанотела (nanobodies) — это миниатюрные фрагменты антител, состоящие только из одной доменной области (обычно вариабельной области тяжелой цепи — VHH). В контексте in vivo CAR-T терапии задача вируса — попасть именно в Т-клетки, не затрагивая другие клетки организма. Чтобы добиться селективной доставки, вирус модифицируют, добавляя на его поверхность нанотела, распознающие CD3/TCR — то есть маркеры, присутствующие только на поверхности Т-лимфоцитов. Этот подход напоминает "молекулярную доставку по адресу" — нанотело действует как GPS-навигатор для вируса.

В рамках открытого клинического исследования 1-й фазы четыре пациента с тяжёлой формой множественной миеломы (включая пента-рефрактерные и с экстрамедуллярным распространением) получили единственную внутривенную дозу вируса (2 × 10⁸ трансдуцирующих единиц) без предшествующего лимфооблучения или афереза. Все пациенты испытали острые воспалительные реакции в первые сутки: озноб, лихорадку, снижение давления, гипоксию и транзиторную неврологическую симптоматику. Эти явления были расценены как цитокиновый шторм (CRS) 1–3 степени, а у одного пациента развился ICANS (нейротоксичность), все случаи успешно купированы стероидами и иммуноглобулинами.

🔘Результаты: эффективность и безопасность
Несмотря на низкую стартовую дозу, у двух пациентов достигнут строгий полный ответ с полным исчезновением опухоли уже на 28–60 день. У остальных двух — частичный ответ и элиминация минимальной остаточной болезни в костном мозге. CAR-T клетки обнаруживались в крови, костном мозге, плевральной жидкости и даже в ликворе, пик — на 10–17 день. Иммуногистохимия подтвердила инфильтрацию опухоли T-клетками и исчезновение клеток миеломы.

⚠️ Наблюдавшиеся побочные эффекты включали:
🔘CRS 1–3 степени у всех пациентов;
🔘нейротоксичность (ICANS) 1 степени у одного пациента;
🔘гематологические токсичности 3–4 степени (нейтропения, тромбоцитопения), разрешившиеся к окончанию наблюдения;
🔘транзиторные инфекции дыхательных путей.

При этом вирус не обнаруживался в моче, слюне или ликворе. Вирусная нагрузка в крови достигала пика за 12 часов и исчезала к 48 часам.

Преимущества подхода
🔘Не требуется аферез и производственные мощности GMP-уровня;
🔘Вся терапия — одна инъекция;
🔘CAR-T клетки продуцируются прямо в организме и эффективно достигают опухоли;
🔘Потенциальная доступность в условиях с ограниченными ресурсами.

Авторы подчёркивают, что это только первые пациенты, и для окончательных выводов необходимо продолжение исследования с расширенной когортой и длительным наблюдением. Также потребуется изучение онкогенности, побочных эффектов в долгосрочной перспективе и возможной передачи вируса нецелевым клеткам. Однако уже сейчас результаты впечатляют: впервые in vivo CAR-T терапия показала реальную клиническую эффективность при тяжёлой миеломе с экстрамедуллярным поражением.

🏥 Основной канал
💳 Поддержать нас

#онкогематология #CAR_T #генная_терапия #миелома #иммунология #онкология

🔗 Источник: The Lancet

☕️ Как кофеин влияет на перистальтику? Новый анализ NHANES выявил U-образную дозозависимость

Новое исследование, опубликованное в Journal of Multidisciplinary Healthcare, показало, что влияние кофеина на работу кишечника не так однозначно, как принято считать: прием умеренных доз (<204 мг/сутки) помогает бороться с запорами, тогда как более высокие дозы повышают риск запоров. Такой U-образный эффект был выявлен при анализе данных 12 759 взрослых из репрезентативной базы NHANES (2005–2010), где исследователи сопоставили двукратные 24-часовые опросы о питании с частотой и характером стула (по Бристольской шкале).

Кофеин рассчитывался на основе двух отдельных 24-часовых диетических интервью, включая кофе, чай, энергетики, газировку и другие напитки (всего учтено >50 видов кофейных и >30 видов чайных продуктов). Измерения проводились в миллиграммах и усреднялись. 1 условная «единица» кофеина = 100 мг, что примерно соответствует 1 чашке эспрессо или ~300 мл заварного кофе.

🟡До 204 мг/сутки (порог, определенный через пороговый анализ) — кофеин снижал риск хронического запора на 18% на каждые 100 мг (OR: 0,82 [0,74–0,90]; P < 0,0001).
🟡Выше 204 мг — эффект становился обратным: риск запора увеличивался на 6% на каждые 100 мг (OR: 1,06 [1,00–1,12]; P = 0,043).
🟡Эта U-образная зависимость не наблюдалась у пожилых (≥60 лет) — у них даже высокие дозы кофеина снижали риск запоров (OR: 0,86 [0,77–0,95]).
🟡У лиц с высоким доходом каждые дополнительные 100 мг кофеина повышали риск диареи на 12%, что исследователи объясняют психоэмоциональными факторами и частым применением лекарств, влияющих на ЖКТ.

Авторы указывают, что:
🔴Кофеин может стимулировать перистальтику через антагонизм к аденозиновым рецепторам в кишечной стенке. Это, в свою очередь, может усиливать высвобождение ацетилхолина, повышая тонус гладкой мускулатуры и ускоряя транзит пищи по кишечнику.
🔴Также возможно увеличение высвобождения гастрина и холецистокинина, что дополнительно стимулирует моторную активность ЖКТ.
🔴При высоких дозах кофеин может вызывать дегидратацию за счет мочегонного эффекта, что теоретически может замедлить моторику и спровоцировать запоры — возможное объяснение U-образной зависимости.
🔴Для пожилых людей, напротив, повышенная чувствительность к стимуляторам (и более медленный базовый транзит) может объяснить, почему у них даже высокие дозы оказывают положительный эффект на перистальтику.

А как насчет воспалительных заболеваний кишечника?
Никакой достоверной связи между потреблением кофеина и риском болезни Крона или язвенного колита не выявлено. Хотя некоторые предыдущие работы предполагали защитный эффект антагонизма аденозину и стимуляции меланокортиновой системы, авторы подчеркивают, что их анализ не подтвердил этот эффект в популяции NHANES.

🛑 Ограничения:
🔴Данные о питании и стуле были самоотчетными, что повышает риск ошибок.
🔴Исследование имело перекрестный дизайн, а значит, не может доказать причинно-следственные связи.
🔴Количество пациентов с IBD было небольшим (n=51), поэтому выводы по ним требуют осторожности.

Итого: Умеренное потребление кофеина может действительно помогать работе кишечника, но при превышении индивидуального порога (>204 мг/сутки) эффект может становиться обратным. Важно учитывать возраст, социальный статус и исходные симптомы при назначении кофеина как "функционального нутриента".

🏥 Основной канал
💳 Поддержать нас

#гастроэнтерология #кофеин #запор #диарея

🔗 Источник: Journal of Multidisciplinary Healthcare

🌟 Куркума и печень

Женщина 49 лет из Калифорнии была госпитализирована с тяжелым повреждением печени — желтухой, болью в правом подреберье и повышением печеночных ферментов в 40 раз выше нормы. Она не принимала рецептурных лекарств, не злоупотребляла алкоголем, не имела вирусных гепатитов, но ежедневно употребляла добавку с куркумой, содержащую также пиперин (из черного перца). Это вещество может резко повышать всасывание куркумина. Врачи диагностировали лекарственно-индуцированное поражение печени (DILI), вероятно, вызванное именно этой добавкой. После прекращения приема куркумы и назначения преднизолона функции печени постепенно восстановились.

📈 Этот случай — не исключение. Согласно новому исследованию в JAMA Network Open (2024), около 15,6 миллионов взрослых американцев (4,7% населения) регулярно принимают добавки на основе куркумы, зеленого чая, гарцинии камбоджийской, ашваганды, красного дрожжевого риса и черного кохоша — растительных препаратов, которые фигурируют в базе данных Drug-Induced Liver Injury Network как потенциально гепатотоксичные.

Куркума оказалась самым популярным БАДом — ее употребляют более 11 миллионов человек в США. В большинстве случаев ее принимают без консультации с врачом, с целью «улучшения общего самочувствия», «снижения воспаления» или «лечения суставов». Но как показало исследование, высокий уровень потребления таких добавок сопоставим с приемом самых популярных рецептурных препаратов, таких как ибупрофен или сертралин — и потенциально опасен.

Несмотря на массовое употребление, БАДы в США (и у нас) регулируются как пищевые продукты, а не как лекарства. Это означает отсутствие обязательных клинических испытаний, слабый контроль состава и редкие проверки на токсичность. Исследователи предупреждают, что растительные добавки могут содержать необъявленные ингредиенты и непредсказуемые дозы активных веществ, особенно в сочетаниях с другими модуляторами всасывания — как в случае пиперина.

Хотя куркума и считается «натуральной» и «полезной», прием добавок на ее основе может быть опасен для печени, особенно при длительном применении, высоких дозах или в сочетании с веществами, усиливающими биодоступность. Врачи должны всегда уточнять прием БАДов у пациентов с нарушениями функции печени, а регуляторы — ужесточить контроль за безопасностью и маркировкой таких средств.

#куркума #печень #БАДы #лекарственное_повреждение_печени #натуральные_добавки

🏥 Основной канал
💳 Поддержать нас

🔗 Источники: NBC News, JAMA Network Open, 2024