Возьму на себя смелость сказать, что ключевым моментом в дизайне такого молекулярного переключателя активности инсулина являлась именно идентификация в 2018г. эффективного и селективного супрамолекулярного лиганда на глюкозу, c дикой константой связывания (см. таблицу ниже).
Дизайн лиганда на глюкозу, и, если говорить более широко - на углеводы со всеми экваториально расположенными заместителями - заключается в том что надо построить т.н. "храм", в котором пол и крыша будут гидрофобными, а "колонны" будут состоять из чего-нибудь типа мочевин, чтобы принимать водородные связи от экваториальных гидроксилов. Вот, лучшим лигандом на глюкозу оказался такой "шестимочевинный храм", с высотой потолков в ~8.4 Å между ароматикой пола и потолка. Если на этом моменте вы решили что я упоролся, то это не я, а авторы. 10 водородных связей (1.95 – 2.48 Å) комплекса гость-хозяин между лигандом и бета-D-глюкозой дают Kd ~18000, что больше чем у природных рецепторов.
Так что сама концепция "саморегулирующегося инсулина" не нова, она просто долгое время ждала эффективной реализации. Более ранние решения страдали от неселективности или недостаточной чувствительности "молекулярных переключателей".
Дизайн лиганда на глюкозу, и, если говорить более широко - на углеводы со всеми экваториально расположенными заместителями - заключается в том что надо построить т.н. "храм", в котором пол и крыша будут гидрофобными, а "колонны" будут состоять из чего-нибудь типа мочевин, чтобы принимать водородные связи от экваториальных гидроксилов. Вот, лучшим лигандом на глюкозу оказался такой "шестимочевинный храм", с высотой потолков в ~8.4 Å между ароматикой пола и потолка. Если на этом моменте вы решили что я упоролся, то это не я, а авторы. 10 водородных связей (1.95 – 2.48 Å) комплекса гость-хозяин между лигандом и бета-D-глюкозой дают Kd ~18000, что больше чем у природных рецепторов.
Так что сама концепция "саморегулирующегося инсулина" не нова, она просто долгое время ждала эффективной реализации. Более ранние решения страдали от неселективности или недостаточной чувствительности "молекулярных переключателей".
Но да ладно, это все скорее присказка. Саморегулирующийся на молекулярном уровне инсулин - пока еще наука, и ей далеко до внедрения в практику.
Регулируемая автоматическая подача инсулина сейчас осуществляется специальными носимыми девайсами-помпами.
Реальным поводом к написанию послужило то, что мой хороший друг-инженер Женя Донцов расковырял Omnipod DASH для инъекции инсулина по сигналу с телефона. Этот девайс - своего рода "айфон от медтеха".
Так вот, так выглядит изнутри рыночное state-of-the-art решение для диабетиков.
Девайс заполняется раствором инсулина и это его активирует. Далее он клеится на кожу, и из него выстреливает игла с канюлей, после чего игла убирается, а канюля, подающая инсулин, остается под кожей.
Срок работы до двух недель. Подача инсулина помпой происходит посредством команды с приложения на телефоне. Компания производитель имеет на линейке устройств оборот в миллиарды долларов.
Интересная история не заканчивается на этом: протокол коммуникации с девайсом вскрыли хакеры, и написали более функциональное открытое приложение XDrip+, позволяющее привязать инъекцию инсулина к сигналам с носимых датчиков уровня глюкозы (добавлена поддержка кучи разных continuos glucose monitors, CGM), что, похоже, не осилила или не захотела сделать большая компания. Медтех - область в которой коллективные усилия могут быть эффективнее закрытых проектов. По крайней мере, в области программного обеспечения.
Регулируемая автоматическая подача инсулина сейчас осуществляется специальными носимыми девайсами-помпами.
Реальным поводом к написанию послужило то, что мой хороший друг-инженер Женя Донцов расковырял Omnipod DASH для инъекции инсулина по сигналу с телефона. Этот девайс - своего рода "айфон от медтеха".
Так вот, так выглядит изнутри рыночное state-of-the-art решение для диабетиков.
Девайс заполняется раствором инсулина и это его активирует. Далее он клеится на кожу, и из него выстреливает игла с канюлей, после чего игла убирается, а канюля, подающая инсулин, остается под кожей.
Срок работы до двух недель. Подача инсулина помпой происходит посредством команды с приложения на телефоне. Компания производитель имеет на линейке устройств оборот в миллиарды долларов.
Интересная история не заканчивается на этом: протокол коммуникации с девайсом вскрыли хакеры, и написали более функциональное открытое приложение XDrip+, позволяющее привязать инъекцию инсулина к сигналам с носимых датчиков уровня глюкозы (добавлена поддержка кучи разных continuos glucose monitors, CGM), что, похоже, не осилила или не захотела сделать большая компания. Медтех - область в которой коллективные усилия могут быть эффективнее закрытых проектов. По крайней мере, в области программного обеспечения.
Вот все говорят зачем тебе слон, а мы взяли и купили слона на новый год. Теперь раз в месяц будут присылать апдейты и истории из жизни спасенного из колодца в Кении слоненка Корбессы и прочих жителей питомника (там клевые истории вроде того что маленький носорог любит бегать, но обязательно со своими киперами, а Корбесса в шутку любит выпускать из вольеров или наоборот закрывать на щеколду своих соседей; еще слоники любят прикалываться над кабанами - подкрадываются и свистят им в ухо, етс.).
Фонд Шедрика занимается спасением слонов и реинтродукцией их в естественную среду обитания.
Фонд Шедрика занимается спасением слонов и реинтродукцией их в естественную среду обитания.
Forwarded from Галя вам расскажет
Please open Telegram to view this post
VIEW IN TELEGRAM
Очень кратко:
Получил чрезвычайно удививший меня отзыв касательно вакансий, которые я размещаю.
Что, мол, не хочется подаваться потому, что вакансии висят долго (месяцами).
Посему, когда удивление прошло, актуализировал на старых постах-вакансиях информацию (там почти везде набрали персонал, и больше не требуется).
P.S. Вакансии в закрепе по прежнему актуальны. Но, вероятно, уже недолго.
Получил чрезвычайно удививший меня отзыв касательно вакансий, которые я размещаю.
Что, мол, не хочется подаваться потому, что вакансии висят долго (месяцами).
Посему, когда удивление прошло, актуализировал на старых постах-вакансиях информацию (там почти везде набрали персонал, и больше не требуется).
P.S. Вакансии в закрепе по прежнему актуальны. Но, вероятно, уже недолго.
Please open Telegram to view this post
VIEW IN TELEGRAM
Forwarded from Земля без соли
В далеком 2020 году мне написали китайцы и попросили поделиться вирусами гипертермофильной бактерии (и самой бактерией), которые когда-то были изолированы в нашей лаборатории. По их работам я понял, что они обнаружили в этих бактериях защитную систему, которая вносит в ДНК фосфоротиоатные модификации (заменяет один из кислородов в фосфате на серу), и теперь ищут бактериофагов, чтобы проверить работу этой системы. Я был бы и не прочь поделиться этими вирусами, и они даже отправили мне какие-то запросы через FedEx; проблема была в том, что мне нужно было сделать какую-то "растаможку", и у меня совсем не было сил с этим разбираться. Еще ситуация осложнялась тем, что китайцы эти находятся в городе Ухань, а вирусы они предлагали отправить под видом раствора фосфата натрия; честно скажу, идея отправлять в Ухань какие-то вирусы в 2020 году меня совсем не вдохновила. Конечно, вирусы эти бактериальные, но объяснять все это фсбшникам мне бы не хотелось. В общем, я слился и ничего им не отправил. В какой-то момент мне позвонил какой-то китаец и на очень ломаном (еще более ломаном, нежели мой) английском сказал, что вирусы им очень важны. Я ответил, что да, вирусы реально важны, еще раз позвонил в этот гбс-брокер, понял, что я ничего не понял, и ничего не стал делать. Стыдно, да, вообще в научном сообществе принято делиться такими вещами.
Пять лет спустя у них реально вышла статья про фосфоротиоатные системы гипертермофильных организмов, причем в хорошем журнале вышла. В общем, гипертермофильные бактерии и археи кодируют систему из трех генов; один ген кодирует белок, который вносит фосфоротиоатные модификации, а два других кодируют нуклеазу и хеликазу; эти два белка образуют комплекс, который вносит одноцепочечные разрывы в ДНК, которая не содержит фосфоротиоатных модификаций. Так эта система позволяет повреждать чужеродную ДНК и защищает клетку от вирусов.
Интересная статья, они структуры сделали вот.
https://www.nature.com/articles/s41589-024-01832-w
#читаювсякоеговно
Пять лет спустя у них реально вышла статья про фосфоротиоатные системы гипертермофильных организмов, причем в хорошем журнале вышла. В общем, гипертермофильные бактерии и археи кодируют систему из трех генов; один ген кодирует белок, который вносит фосфоротиоатные модификации, а два других кодируют нуклеазу и хеликазу; эти два белка образуют комплекс, который вносит одноцепочечные разрывы в ДНК, которая не содержит фосфоротиоатных модификаций. Так эта система позволяет повреждать чужеродную ДНК и защищает клетку от вирусов.
Интересная статья, они структуры сделали вот.
https://www.nature.com/articles/s41589-024-01832-w
#читаювсякоеговно
Nature
A DNA phosphorothioation pathway via adenylated intermediate modulates Tdp machinery
Nature Chemical Biology - An, Tan and colleagues reveal an unusual DNA phosphorothioation Tdp system, where TdpC adenylates DNA backbone for sulfur incorporation and TdpAB provides anti-phage...
A Certain Scientific Impostor
В далеком 2020 году мне написали китайцы и попросили поделиться вирусами гипертермофильной бактерии (и самой бактерией), которые когда-то были изолированы в нашей лаборатории. По их работам я понял, что они обнаружили в этих бактериях защитную систему, которая…
Внезапно, фосфоротиоатная ДНК может получаться в природе, а не только посредством фосфорамидитного синтеза со специальными Ox- реагентами (напр. содержащими дисульфирам).
Фосфоротиоатные модификации используются в драгдизайне для повышения стабильности препарата in vivo (см. Нусинерсен), или, например, в качестве стабильных праймеров, не поддающихся гидролизу при наличии экзонуклеазной активности при амплификации больших фрагментов (чтобы не поджирались концы).
Фосфоротиоатные модификации используются в драгдизайне для повышения стабильности препарата in vivo (см. Нусинерсен), или, например, в качестве стабильных праймеров, не поддающихся гидролизу при наличии экзонуклеазной активности при амплификации больших фрагментов (чтобы не поджирались концы).
A Certain Scientific Impostor
https://arxiv.org/abs/2501.09274
Please open Telegram to view this post
VIEW IN TELEGRAM
A Certain Scientific Impostor
Зависимость от обсидиана перешла на следующий уровень, и я стал колхозить для него плагины. Вдруг кому-то пригодится, это плагин для экспорта записи в другое произвольное хранилище, вместе со всеми вложениями. Если кто-то так же как я хранит все прикрепляемые…
С момента последнего упоминания Obsidian.md в канале прошло слишком много времени, исправляюсь!
## Recap:
Сначала в нашей лаборатории, а затем во всем институте мы пришли к ведению записей экспериментов в Obsidian - теперь это наш полноценный электронный лабжурнал.
Чем хорош obsidian-как-замена-специализированным-химическим-ELN, в качестве системы ведения лабораторных записей?
- условная открытость;
- бесплатность;
- гибкость в настройке при очень низком пороге входа;
- возможность постепенно усложнять пайплайны до бесконечности.
Но самое главное - это то, что все данные по проведению экспериментов, организации/управлению, планированию проектов, и даже работа с литературой - все-все-все можно запихнуть в одну экосистему.
И это реально ЭФФЕКТИВНО.
## Task-tracking в Obsidian:
Из последних моих личных нововведений - менеджмент проектов в обсидиане. А именно - таск-трекинг в пределах научной группы.
Многие коллеги пользовались Notion, Pyrus, Yandex Tracker, Jira, Trello, etc, несть им числа. Но это - отдельные инструменты, которые надо всей команде настраивать и всех затаскивать туда, обучать пользоваться и тщательно вести свои таски.... короче, нереально.
Чем больше инструментов - тем меньше мотивация их лишний раз открывать.
Поэтому было принято стратегическое решение попробовать таск-трекинг для команды в обсидиане, т.к. привычка вести свой лабжурнал в обсидиане уже хорошо прижилась у сотрудников.
И лично для меня результат оказался неожиданно успешный.
1. Ставим два плагина - Tasks и Kanban
2. Создаем доски с тасками (см. первый скриншот)
3. Хештегами - назначаем таски сотрудникам, плагином Tasks расставляем даты начала и планового окончания работ.
4. Все, вы восхитительны. Карточки задач перетаскиваются по колодам интуитивно, синтаксис каждой карточки - такой же маркдаун.
5. Самое крутое - проставляем в карточках задач линки на конкретные эксперименты, выполненные по этим задачам - и нативно проваливаемся не выходя из обсидиана в нужный эксперимент. (речь и про другие хранилища естественно, личные лабжурналы сотрудников).
## Диаграмма Гантта:
Когда задач становится многовато - выводим их в диаграмму Гантта.
Тут пришлось наколхозить своими руками дэшборд, потому что готовых решений особо не было.
Хотелось именно интерактивный дэшборд, в котором можно нажав на задачу провалиться в нужную карточку задач.
Обсидиан нативно поддерживает mermaid.js для отрисовки диаграмм (Sankey, Gantt, etc), но как оказалось - в старой версии, и в ней нельзя было нормально сделать ее интерактивной, чтобы работали ссылки.
В итоге написался скрипт для dataviewjs, который прилагаю к посту файлом ниже.
1. ставите плагин Dataview
2. Включаете ему кастомные JS скрипты в настройках
3. закидываете файл automated_gantt.md в хранилище.
4. Вероятно, чтобы у вас заработало так же, как у меня - придется немного пошаманить с путями до досок задач.
## Recap:
Сначала в нашей лаборатории, а затем во всем институте мы пришли к ведению записей экспериментов в Obsidian - теперь это наш полноценный электронный лабжурнал.
Чем хорош obsidian-как-замена-специализированным-химическим-ELN, в качестве системы ведения лабораторных записей?
- условная открытость;
- бесплатность;
- гибкость в настройке при очень низком пороге входа;
- возможность постепенно усложнять пайплайны до бесконечности.
Но самое главное - это то, что все данные по проведению экспериментов, организации/управлению, планированию проектов, и даже работа с литературой - все-все-все можно запихнуть в одну экосистему.
И это реально ЭФФЕКТИВНО.
## Task-tracking в Obsidian:
Из последних моих личных нововведений - менеджмент проектов в обсидиане. А именно - таск-трекинг в пределах научной группы.
Многие коллеги пользовались Notion, Pyrus, Yandex Tracker, Jira, Trello, etc, несть им числа. Но это - отдельные инструменты, которые надо всей команде настраивать и всех затаскивать туда, обучать пользоваться и тщательно вести свои таски.... короче, нереально.
Чем больше инструментов - тем меньше мотивация их лишний раз открывать.
Поэтому было принято стратегическое решение попробовать таск-трекинг для команды в обсидиане, т.к. привычка вести свой лабжурнал в обсидиане уже хорошо прижилась у сотрудников.
И лично для меня результат оказался неожиданно успешный.
1. Ставим два плагина - Tasks и Kanban
2. Создаем доски с тасками (см. первый скриншот)
3. Хештегами - назначаем таски сотрудникам, плагином Tasks расставляем даты начала и планового окончания работ.
4. Все, вы восхитительны. Карточки задач перетаскиваются по колодам интуитивно, синтаксис каждой карточки - такой же маркдаун.
5. Самое крутое - проставляем в карточках задач линки на конкретные эксперименты, выполненные по этим задачам - и нативно проваливаемся не выходя из обсидиана в нужный эксперимент. (речь и про другие хранилища естественно, личные лабжурналы сотрудников).
## Диаграмма Гантта:
Когда задач становится многовато - выводим их в диаграмму Гантта.
Тут пришлось наколхозить своими руками дэшборд, потому что готовых решений особо не было.
Хотелось именно интерактивный дэшборд, в котором можно нажав на задачу провалиться в нужную карточку задач.
Обсидиан нативно поддерживает mermaid.js для отрисовки диаграмм (Sankey, Gantt, etc), но как оказалось - в старой версии, и в ней нельзя было нормально сделать ее интерактивной, чтобы работали ссылки.
В итоге написался скрипт для dataviewjs, который прилагаю к посту файлом ниже.
1. ставите плагин Dataview
2. Включаете ему кастомные JS скрипты в настройках
3. закидываете файл automated_gantt.md в хранилище.
4. Вероятно, чтобы у вас заработало так же, как у меня - придется немного пошаманить с путями до досок задач.