ИОС УрО РАН

Фторсодержащие 2-арилгидразинилиден-3-оксокислоты как селективные и эффективные ингибиторы карбоксилэстеразы с мощным антиоксидантным потенциалом

Карбоксилэстеразы (CES) являются ключевыми ферментами, определяющими фармакокинетику, биодоступность, эффективность и токсические эффекты препаратов со сложноэфирными группами, поэтому ингибиторы CES имеют важное терапевтическое значение в качестве модуляторов скорости гидролиза таких лекарств. Ранее фторированные 2-арилгидразинилиден-3-оксоэфиры и CF3-содержащие кислоты проявили себя как высокоэффективные и селективные ингибиторы CES.

Продолжение этой тематики раскрыто в работе коллектива ученых из нашего Института, Института физиологически активных веществ РАН (Черноголовка), Пермского государственного национального исследовательского университета, Института Вейцмана (Израиль), Уфимского института химии РАН и Мичиганского университета. Статья подготовлена для журнала «Bioorganic & Medicinal Chemistry» при участии д.х.н. Я.В. Бургарт, к.х.н. О.Г. Худиной, к.х.н. Н.А. Елькиной, к.х.н. Е.В. Щеголькова, к.х.н. Е.Ф. Жилиной, д.х.н., чл.-корр. РАН В.И. Салоутина, академика В.Н. Чарушина.

Авторами предложен подход к синтезу фторсодержащих и нефторированных 2-арилгидразинилиден-3-оксокислот путем деалкилирования соответствующих эфиров под действием AlBr3. Биологические исследования кислот показали, что полифторалкилсодержащие кислоты являются эффективными и селективными ингибиторами КЭ (IC50 до 42 нМ), тогда как нефторированные кислоты не проявили анти-КЭ свойств. При этом ингибирующая активность увеличивается с удлинением перфторалкильного заместителя, что подтверждено результатами молекулярного докинга.

2-Арилгидразинилиден-3-оксопропановые кислоты, имеющие электронодонорные заместители в арилгидразинилиденовом фрагменте, показали высокую антиоксидантную активность в ABTS (до 2.10 TEAC), FRAP (до 2.50 TE) и ORAC (до 3.87 TE) тестах. Механизм радикального поглощения исследован с помощью квантово-механических расчетов. Для соединений-лидеров выявлена Fe(II)-хелатирующая способность, мембраностабилизирующая активность, ингибирование индуцированного ААРН перекисного окисления липидов мембран эритроцитов и отсутствие гемолитического эффекта. Полученные соединения обладают низкой острой токсичностью, исследованной на мышах.

Разработанный авторами новый класс соединений может быть рассмотрен в качестве перспективных сопутствующих препаратов – мощных и селективных ингибиторов CES, а также антиоксидантов.

Ссылка на статью: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0968089624003523?via%3Dihub
Сообщайте о своих новостях: [email protected]
#новыестатьи #лабФОС

www.group-telegram.com/us/iosubras.com/559

555 viewsOct 25 at 10:01

Фторсодержащие 2-арилгидразинилиден-3-оксокислоты как селективные и эффективные ингибиторы карбоксилэстеразы с мощным антиоксидантным потенциалом

Карбоксилэстеразы (CES) являются ключевыми ферментами, определяющими фармакокинетику, биодоступность, эффективность и токсические эффекты препаратов со сложноэфирными группами, поэтому ингибиторы CES имеют важное терапевтическое значение в качестве модуляторов скорости гидролиза таких лекарств. Ранее фторированные 2-арилгидразинилиден-3-оксоэфиры и CF3-содержащие кислоты проявили себя как высокоэффективные и селективные ингибиторы CES.

Продолжение этой тематики раскрыто в работе коллектива ученых из нашего Института, Института физиологически активных веществ РАН (Черноголовка), Пермского государственного национального исследовательского университета, Института Вейцмана (Израиль), Уфимского института химии РАН и Мичиганского университета. Статья подготовлена для журнала «Bioorganic & Medicinal Chemistry» при участии д.х.н. Я.В. Бургарт, к.х.н. О.Г. Худиной, к.х.н. Н.А. Елькиной, к.х.н. Е.В. Щеголькова, к.х.н. Е.Ф. Жилиной, д.х.н., чл.-корр. РАН В.И. Салоутина, академика В.Н. Чарушина.

Авторами предложен подход к синтезу фторсодержащих и нефторированных 2-арилгидразинилиден-3-оксокислот путем деалкилирования соответствующих эфиров под действием AlBr3. Биологические исследования кислот показали, что полифторалкилсодержащие кислоты являются эффективными и селективными ингибиторами КЭ (IC50 до 42 нМ), тогда как нефторированные кислоты не проявили анти-КЭ свойств. При этом ингибирующая активность увеличивается с удлинением перфторалкильного заместителя, что подтверждено результатами молекулярного докинга.

2-Арилгидразинилиден-3-оксопропановые кислоты, имеющие электронодонорные заместители в арилгидразинилиденовом фрагменте, показали высокую антиоксидантную активность в ABTS (до 2.10 TEAC), FRAP (до 2.50 TE) и ORAC (до 3.87 TE) тестах. Механизм радикального поглощения исследован с помощью квантово-механических расчетов. Для соединений-лидеров выявлена Fe(II)-хелатирующая способность, мембраностабилизирующая активность, ингибирование индуцированного ААРН перекисного окисления липидов мембран эритроцитов и отсутствие гемолитического эффекта. Полученные соединения обладают низкой острой токсичностью, исследованной на мышах.

Разработанный авторами новый класс соединений может быть рассмотрен в качестве перспективных сопутствующих препаратов – мощных и селективных ингибиторов CES, а также антиоксидантов.

Ссылка на статью: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0968089624003523?via%3Dihub
Сообщайте о своих новостях: [email protected]
#новыестатьи #лабФОС

BY ИОС УрО РАН