ГЛЕБ КУЗНЕЦОВ
КАК ЭКОНОМИКА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ ОПРЕДЕЛЯЕТ ПОЛИТИЧЕСКУЮ ПОВЕСТКУ В ВОПРОСЕ АБОРТОВ

https://www.group-telegram.com/glebsmith77/193

КАК ОТЛИЧИТЬ МУЖЧИНУ ОТ ЖЕНЩИНЫ. ОТВЕТ ТОВАРИЩУ БАХУ
Отбиваясь от нападок возмущенных болельщиков по поводу допуска спортсменов-мужчин к женским соревнованиям по боксу, глава МОК Томас Бах заявил: "Если кто-то представит нам научно обоснованную систему, как идентифицировать мужчину и женщину - мы первые, кто это сделает. Нам не нравится эта неопределенность". Бах соврал, причем очевидно сознательно. Потому что у МОК есть проверенные временем и стоящие на четкой научной основе правила определения пола спортсменов.

В 1967 г. МОК по требованию США (!) ввел обязательные тесты на половые хромосомы для олимпийских спортсменок, чтобы отсеять "сомнительных" женщин из СССР и ГДР, раз за разом забиравших золотые медали.
Развитие тела под влиянием мужского полового гормона тестостерона, вырабатываемого тестикулами, дает "организму" неважно какого пола несправедливое преимущество во многих видах спорта: более сильные руки, более плотные кости, более развитую мускулатуру, больший объем легких и размеры сердца и т.д. И 60 лет эта история ни у кого проблем не вызывала – мужская хромосома ведет к появлению тестостерона, тестостерон дает несправедливые преимущества в женском спорте, конец истории. Стероиды признаны допингом и запрещены и для мужчин, и для женщин.
 
В последние годы начавшийся было на некоторых национальных уровнях допуск трансгендерных "женщин" (т.е. биологических мужчин) вызвал много споров и негатива, что заставило некоторые федерации спорта запретить им соревноваться в женских категориях. И "прогрессивное" транс-сообщество решило зайти с другой стороны. В женский спорт впустили не трансгендеров, а интерсексуалов – людей, родившихся с признаками обоих полов.

Существование интерсексуалов - один из излюбленных аргументов в пользу гендерной теории: ведь строго говоря существует не 2 четко фиксированных пола, а спектр между ними, включая хромосомные наборы XXY и X0 (а раз так, то и социальные роли на основании пола тем более должны представлять собой целый спектр между полюсами).

Это стало аргументом для СМИ, развенчивающих "несправедливые нападки" на "спортсменок" в соцсетях: поскольку они родились такими – фенотипическими женщинами при мужском наборе хромосом,  дискриминировать их равносильно дискриминации инвалидов.

Но с точки зрения биологии, все интерсексуалы принадлежат к одному из 2 полов: разделение проходит по наличию мужской Y-хромосомы - если она есть, даже поврежденная, человек относится к мужскому полу, если нет - то к женскому. А кем кто себя считает – и даже как при этом выглядит – дело десятое.

Актуальное для спорта различие между полами заключается в наличии функционирующих (даже не полностью) семенников, которые вырабатывают собственный тестостерон и в подростковом возрасте формируют тело по мужскому типу.

Эксперты предполагают, что интерсексуальность Имана Хелифа и Линь Ю-Тиня связана с дефицитом 5-альфа-редуктазы: рожденные с ним мальчики часто имеют редуцированные половые органы, похожие на женские, но нормальные яички и, как следствие -  преимущества мужского телосложения. Как и в случае других подобных синдромов, это не вариант нормы, а отклонение от него, генетическое заболевание.
Что касается Хелифа и Линь Ю-Тиня, то оба они сдали по 2 ДНК-теста в 2022 и 2023 гг., все они подтвердили мужской пол боксеров через наличие Y-хромосомы. Тесты проводились Международной ассоциацией бокса (IBA), которая отстранила их от чемпионата в 2023 г. и заблаговременно уведомила МОК о том, что оба спортсмена оказались мужчинами. МОК признал тесты "незаконными" из-за связей IBA с Россией, заявив, что не доверяет никакой информации, которая исходит от нее. Но делать собственные тесты отказался.

Так, золотые олимпийские медали получили вполне себе генетические мужики. С другой стороны, не в первый раз болезнь – истинная или мнимая – приносит в новое время олимпийские медали. Все мы наслышаны про подвиги скандинавских астматиков, которым разрешен допинг, так как он "помогает им от астмы".

Мир биотеха – неистощимый источник историй "сразу про все".
История про оспу обезьян (это "кандидат в ковиды" на случай внезапного прекращения войны) медленно крутится на полупериферии западных медиа. Есть единственное противооспенное лекарство тековиримат (ТК), которое производится компанией в США – SIGA.

SIGA – компания одного препарата, ориентированная на госзакупки этого препарата в госрезервы США и Европы с пониманием, что скорее всего никогда он не понадобится. В силу специфики натуральной оспы испытаний ТК на людях не проводилось никогда.

Все испытания – на животных. И на животных он работал, сокращая смертность и проявления симптомов. Что дало возможность очень интересному человеку по имени Рон Перельман сделать биотехстартап по его поводу. Перельман – не биолог, он миллиардер широкого профиля и один из главных спонсоров (по стечению обстоятельств) кампании Обамы 2008.

Итак, препарат зарегистрирован, его начинают покупать в госрезервы на сумму примерно в 200 млн долларов в год в США с рентабельностью под 80%. То есть по карманам распихивают 8 долларов из 10, отданных государством на закупку препарата.

На выходе из ковида, в 2022 – начинается прогрев истории с "оспой обезьян" (mPOХ). Тогда это была "болезнь гомосексуалистов". SIGA заявила, что ее препарат помогает от "всех оспенных вирусов", в том числе и от mPOX. Госзакупки увеличиваются.

У оспы обезьян есть одна неприятная для биотеха особенность. Люди ей физически болеют. Оснований не делать КИ на людях нет и их начинают в 2022. А в 2024-м СМИ объявляют, что вирус оспы обезьян чудовищным образом мутировал и теперь им можно заразиться не так как раньше, а вообще любым путем вплоть до воздушно-капельного. И он угрожает человечеству целиком, а не только гомосексуальной его части.

Начинается история прогрева очередной пандемии – в аэропортах меняют плакатики "чумы свиней" на "оспу обезьян", страны типа Сингапура (маленькие, но богатые и любящие контроль) устраивают драконовские меры типа тотального карантина всех контактных.

Акции SIGA взлетают в два раза. Препарат авансом включают во все схемы лечения оспы обезьян в США и Европе. 

Но тут пришла пора публиковать результаты КИ по оспе обезьян, которые так некстати начали в 2022. А те показали, что препарат не влияет на оспу обезьян у человека ВООБЩЕ НИКАК. Ни на выживаемость, ни на проявления симптомов, ни на что вообще. И нет смысла применять его ни в каких целях.

Крах? Катастрофа? Ничуть не бывало. ТК не исключен из клинических рекомендаций по оспе обезьян ни в США, ни в Европе. Более того, США дополнительно, уже после выхода разгромных отчетов, закупили его в госрезервы. Еврокомиссия близка к заключению аналогичной сделки на схожую сумму.

Самое смешное, что теперь врачи не знают (вернее скорее знают, но им это знание неприятно), действует ли ТК на натуральную оспу. В случае оспы обезьян исследования на животных тоже давали оптимистические результаты, а препарат провалился с треском на людях. Можно предположить, что и по натуральной оспе препарат окажется так же бесполезен для человека после удачи с "животными моделями".

Рон Перельман продолжает быть спонсором уже Камалы Харрис. Будущее его биотехкомпании одного доказанно неэффективного препарата безоблачно. Совет директоров SIGA – на подбор – экс-конгрессмен-демократ из влиятельной политической семьи, главный специалист по ковиду и "архитектор пандемийного ответа" Нью-Йорка, официальный комментатор "по вопросам биотеха и медицины" CNN, отставник из Пентагона, один из бывших топов Pfizer.

Хорошо, что натуральную оспу искоренили во времена, когда все эти прекрасные люди были детьми. А государства умели разделять реальные угрозы и вот это вот все.  Прям идеальное "ничего не забыли, ничему не научились".

"НУ, ТУПЫЕ!" КАК ФТОРИРОВАНИЕ ВОДЫ ВЛИЯЕТ НА ИНТЕЛЛЕКТ ДЕТЕЙ
Низкие дозы фтора в воде и зубной пасте долгое время считались безусловно полезными для здоровья: около 80 лет назад ученые обнаружили, что фторированная вода снижает число случаев кариеса. В США первым городом, начавшим добавлять фториды в воду, стал Гранд-Рапидс в штате Мичиган в 1945 г. Эксперимент оказался успешным: у детей было выявлено резкое снижение заболеваемости кариесом, и в 1950 г. эта мера была одобрена на федеральном уровне. В 1962 г. в стране был установлен стандарт: 0,7 мг/л для теплых регионов, где люди пьют больше воды, и 1,2 мг/л в более холодных. Но после появления первых сомнений в безвредности фторирования правительство США снизило нормы до 0,7 мг/л повсеместно. ВОЗ при этом еще с 1984 г. допускает содержание фторидов в воде до 1,5 мг/л.

В 2006 г. Национальный исследовательский совет США привлек внимание общественности к китайской статье, в которой утверждалось, что фториды оказывают негативное влияние на развитие детского мозга. За последние годы число работ на эту тему резко возросло: в частности, утверждалось, что употребление фторидов в детстве приводит к снижению IQ. В 2016 г. за исследования его последствий взялась Национальная программа токсикологии (NTP), подготовившая масштабный метаанализ исследований на тему нейротоксичности фтора, опубликованных в Китае, Индии, Иране, Пакистане, Мексике, Канаде и Новой Зеландии.

Основные выводы метаанализа:
▪️Некоторые из исследований показали, что IQ детей, подвергшихся воздействию фторидов в концентрации более 1,5 мг/л, на 2-5 пунктов ниже, чем в среднем. При этом снижение IQ на 5 пунктов увеличивает число людей с умственной отсталостью почти в 2 раза.
▪️Только в США, несмотря на нормы, 1,9 млн человек живут в местностях, где концентрация фторидов в воде превышает 1,5 мг/л, из них 1 млн - там, где она выше 2 мг/л.
▪️ Из 19 исследований высокого качества (большая выборка 7 тыс. детей, охват нескольких стран), 18 показывают, что существует связь между потреблением фторированной воды в концентрации более 1,5 мг/л и снижением IQ.
▪️ Фтор содержится не только в воде: его источниками часто становится проглоченная зубная паста, некоторые продукты питания и препараты. В результате, некоторые исследования, проведенные в местах с оптимальным уровнем фторидов в воде (0,7 мг/л), показали их содержание в моче, соответствующее местностям с 1,5 мг/л.
▪️ Беременные женщины и маленькие дети потребляют больше воды, из-за чего в их организм попадает больше фтора. Авторы напоминают, что из-за этого CDC еще в 2015 г. рекомендовали использовать для детских смесей бутилированную воду с низким содержанием фторидов
▪️ Существует также гипотеза о том, что некоторые генетические варианты в рецепторе дофамина D2 и ферменте катехол-O-метилтрансферазы обусловливают большую чувствительность к фтору, чем у людей в среднем по популяции.

А что в России?
В нашей стране максимально допустимое содержание фторидов, согласно нормам СанПиН, составляет 1,5 мг/л. На практике же в большинстве регионов, несмотря на фторирование воды, оно часто не достигает даже 0,5 мг/л, считающихся нижней границей нормы. Как следствие, массовые проблемы с нейроразвитием из-за фтора российским детям не грозят, но жителям районов с повышенным содержанием фторидов в воде есть смысл отказаться от детских зубных паст со фтором.

Любопытно, что так как фторирование воды в США является большим бизнесом с гарантированными государственными подрядами, лоббисты поставщиков воды предпринимают очень серьезные, дорогие и яркие усилия по недопущению принятия любых мер по снижению фторирования, препятстсвуют выходам статей о вреде фтора, подряжают ассоциации дантистов чтобы работа по пропаганде фторирования велась через кабинеты врачей.

Любимый жанр "панические продажи" на вчерашнем примере "эпидемия смертельного вируса Марбург в Европе" (см. Bild, BBC, Politico, у нас – РБК, Коммерсант, Mash и еще сотни медиа).

Тезисы:
▪️вирус быстро распространяется;
▪️Германии пришлось заблокировать несколько вокзалов;
▪️источник - туристы из Руанды;
▪️смертность от заболевания - 90%;
▪️ранний симптом - кровотечение из глаз;
▪️Руанда "в настоящее время опустошена смертельным вирусом" (Bild);
▪️ВОЗ уже заявила о новой возможной мировой пандемии.

Вранье каждое слово.

Лихорадка Марбург – одна из многих в Африке геморрагических лихорадок (вирусная болезнь, поражающая стенки капилляров), схожая с Эболой. Зооноз  – т.е. возбудитель циркулирует среди животных – в данном случае среди летучих мышей.

Люди заражаются, посещая пещеры и шахты, а также употребляя в пищу фрукты, загрязненные выделениями крыланов. Передача от человека к человеку происходит через контакт с телесными жидкостями пациента, в редких случаях - через предметы общего пользования. Заразиться сложно!

"Кровь из глаз" отлично продается СМИ, но такие кровотечения как правило не происходят (и являются поздним признаком фатальной перспективы), обычно все ограничивается сыпью и синяками.

Смертность в условиях Африки (это важно!) варьируется от 24% до 88% в зависимости от качества больницы. Смерть может наступить на поздних стадиях болезни (это время, а не "ехал в поезде, упал и умер, как в кино про зомби") и связана она с т.н. ДВС-синдромом (множественные микротромбозы в сосудах органов приводящие к их отказу), справиться с которым африканские больницы не могут по причине отсутствия ресурсов.

Инцидент в Германии произошел после того, как 26-летний студент-медик, недавно вернувшийся из Руанды, почувствовал симптомы гриппа в поезде Франкфурт-Гамбург. Он оказался человеком ответственным и поскольку в Руанде контактировал с пациентом, у которого позже диагностировали марбург, сообщил об этом властям. В пункте назначения его и его девушку, ехавшую с ним, уже ждали скорая и полиция. Молодых людей забрали в больницу на спецмашине для зараженных инфекционными заболеваниями, а полиция оцепила платформу и собрала контакты у 300 человек, ехавших с ними на одном поезде.

При этом ВОЗ (обычно весьма далекая от позиции, что не стоит провоцировать панику) естественно не делала никаких заявлений по поводу гамбургского случая. Их пресс-релиз, цитируемый СМИ в контексте, касался вспышки заболевания в Руанде, где на 29 сентября было зафиксировано 26 случаев и 8 смертей. Риск на глобальном уровне даже ВОЗ оценила как низкий.

Дальше – работа СМИ. Если более-менее респектабельные издания ограничились пересказом наиболее душещипательных подробностей истории с незначительным передергиванием для пущего интересу, остальные начали придумывать собственные. В результате, некоторые статьи и посты в телеграм-каналах оказались на 100% состоящими из вполне сознательной лжи.

Действия властей Гамбурга внесли свою немалую лепту в развитие паники. За несколько дней до этого в Бельгию также вернулся путешественник, контактировавший с пациентом, зараженным марбургом. По появлению симптомов осенней простуды его обследовали и исключили марбург совершенно спокойно. Немецкие же власти ковид научил одному - реагировать быстро, но неадекватно.

Сотням пассажиров поезда люди в костюмах полной защиты сообщили, что с ними ехал человек, скорее всего зараженный смертельным вирусом. На самом же деле, "обменяться телесными жидкостями" шансов не было даже у тех, кто сидел рядом с ним, а не то что путешествовал в других вагонах за десятки метров. Молодых людей поместили в отделение для особо заразных инфекционных заболеваний, а остальным пообещали, что в случае выявления заболевания они могут быть отправлены туда же. Рассчитывать на спокойное освещение инцидента в СМИ после такого было невозможно.

Морали, наверное, не будет. Заставить журналистов, прошедших "ковид" на фронте разгона паники по заказу госорганов, не врать про инфекционные болезни – очевидно невозможно.

Нобелевская премия этого года посвящена конечно разработкам в сфере ИИ: премия по химии была вручена за ИИ, предсказывающий структуру белков, премия по физике - за открытие машинного обучения. Хотя для сторонников ИИ это триумф, такое распределение наград поощряет не фундаментальную науку, а занятие наиболее популярными темами, вне зависимости от того, приносят ли они реальную пользу. При этом даже ИИ-модели, пользующиеся наибольшим авторитетом (такие как AlphaFold, разработчики которой и получили 2 премии по химии из 3), продолжают демонстрировать недостатки, сводящие их применимость на нет.

Лауреатами премии по химии стали Дэвид Бейкер, разработавший методы прогнозирования трехмерных структур белков, и сотрудники компании DeepMind Демис Хассабис и Джон Джампер, использовавшие его изобретение на практике. В 2020 г. Хассабис и Джампер запустили проект по определению структуры белков с помощью ИИ, названного AlphaFold. Обычно для получения точных данных о строении белков используются сложные и дорогостоящие методы, такие как рентгеновская кристаллография, ЯМР-спектроскопия и криоэлектронная микроскопия. Таким образом были получены сведения о структуре примерно 226 тыс. белков, размещенные в международной базе данных Protein Data Bank. Разработчики AlphaFold воспользовались ей, обучив на этой информации нейросеть, которая по аналогии могла прогнозировать структуру белков, для которых еще не было получено экспериментальных данных. Всего за 4 года модель смогла предсказать структуру более 1 млн белков, что должно было сократить затраты на исследования и помочь с разработкой препаратов благодаря сведениям о новых белках.

Авторы проекта обещали "точность на уровне атомов", конкурирующую с  экспериментальными данными и даже превосходящую их (поскольку они не всегда имеют структуру, расшифрованную на 100%).

Но все оказалось не так просто. AlphaFold не стала счастливым исключением среди ИИ, продемонстрировав низкую точность, которая противоречит обещаниям разработчиков способствовать созданию новых препаратов. В ноябре 2023 г. в Nature вышла статья исследовательской группы, которая сопоставила предсказания AlphaFold с экспериментальными данными. Оказалось, что даже наиболее высококачественные прогнозы AlphaFold дают в 2 раза больше ошибок, чем экспериментально определенные структуры. 10% прогнозов с самым высоким уровнем достоверности имеют очень существенные ошибки. Так происходит потому, что AlphaFold не учитывает наличие лигандов (молекул, которые связываются с белком и влияют на его структуру), ионов, ковалентных модификаций и условия окружающей среды.

Хотя в мае 2024 г. была представлена новая версия AlphaFold 3, исправившая часть ошибок (например, в ней учитывались взаимодействия белка с лигандами, ДНК, РНК и другими молекулами), ее точность все еще далека от идеальной. Она варьируется от 40% до 80%, при этом для отдельных взаимодействий, например, с РНК, она была особенно низкой. Кроме того, никуда не делись галлюцинации (правдоподобные, но не существующие в реальности структуры), характерные для AlphaFold также, как и для обычных генеративных ИИ. Кроме того, хотя разработчики утверждали, что результаты их модели по крайней мере на 50% превосходят другие прогностические ИИ в этой сфере, в дальнейшем это было опровергнуто. Например, AlphaFold лучше всего работает с 50 наиболее распространенными лигандами, но в случае с менее распространенными его результаты заметно ниже. В одном из случаев его сравнили с другой схожей моделью Vina, которая оказалась на 8,2% эффективнее за пределами набора самых распространенных лигандов, чем AlphaFold.

Так что, несмотря на все перспективы метода, который будет совершенствоваться в дальнейшем, Нобелевская премия, врученная за его создание, пока еще слишком преждевременна.

24 октября в The Economist вышел занятный цикл статей, посвященных агонистам ГПП-1 (семаглутиду, тирзепатиду и их многочисленным аналогам). Авторы называют их "лекарствами от всего" (the everything drugs), задаваясь вопросом, "есть ли что-то, что не могут вылечить препараты ГПП-1?". Внушительный список включает в себя сердечно-сосудистые заболевания, хроническую болезнь почек, болезнь Альцгеймера, алкогольную и наркотическую зависимость, старение и т.д.. Но главное достоинство оземпика - борьба с ожирением, которая, по мнению авторов, изменит современное общество.

Среди аргументов:

1️⃣ Снижение расходов. Хотя авторы упоминают, что суммарная рыночная стоимость оземпика, Wegovy и тирзепатида от Eli Lilly с 2021 достигла $1 трлн, по их мнению, это мало что значит на фоне огромной экономии, которую агонисты ГПП-1 могут принести системе здравоохранения. Ожирение населения обходится США в $260 млрд в год. Заболевания, которые сейчас стали основными причинами смерти, будут побеждены. Только в прошлом году более 100 тыс. американцев умерли от передозировки опиоидов и еще 180 тыс. от алкоголизма, и опрошенные эксперты уже успели "потерять счет" людям, брак которых "спас" оземпик.

2️⃣ Общество избавится от дискриминации по весу. Сегодня, в век калорийной пищи и малоподвижного образа жизни, стройность считается признаком дисциплинированности, образованности и благосостояния. Людям, чьи фотографии в резюме изменили так, чтобы они казались полнее, стало приходить меньше откликов от работодателей. Зарплаты женщин с лишним весом на 10% ниже, чем у стройных. Но агонисты ГПП-1 способны изменить общественные представления, во-первых, сделав стройность легко достижимой с помощью препаратов, во-вторых, избавив ее от ореола элитарности, т.к. она будет доступна всем желающим.

3️⃣ Оземпик и его аналоги изменят историю. Авторы сравнивают их одновременно с оральными контрацептивами, позволившими женщинам продолжать учебу и работать, и с прозаком, давшим начало целой плеяде эффективных антидепрессантов.

4️⃣ Агонисты ГПП-1 должны быть доступны всем желающим - идея, ради которой, собственно, и писались статьи. Авторы сетуют, что Medicare не обеспечивает пациентов препаратами для похудения, но с надеждой смотрят на подсчеты Бюджетного управления Конгресса, заявившего, что другие показания к применению могут сделать его доступным для 16 млн человек. Но этого мало - только в США ожирением страдают 110 млн человек, в Китае, по мнению авторов, почти половина взрослых имеет лишний вес, и даже бедные страны - такие как африканские - догоняют развитые по ожирению, но не по способности платить за дорогие брендовые препараты. Им на помощь должны прийти многочисленные дженерики.

За этими весьма натянутыми выводами авторы кое-где упоминают и правду:

▪️Пожизненный прием. Агонисты ГПП-1 снижают вес только до тех пор, пока пациент их принимает, после чего он возвращается - что означает пожизненный прием. В этом отношении их тактика ничем не отличается от таковой производителей опиоидных обезболивающих: предложить препарат как можно большему числу людей, которые в дальнейшем станут возвращаться за ним снова и снова.

▪️До тех пор, пока обещанные авторами дженерики не займут рынок, платить за брендовые препараты придется сполна: месячный курс оземпика без страховки стоит в США больше $900.

▪️Время дорого, побочки рядом. Пока польза агонистов ГПП-1 для пациентов с ХБП, болезнью Альцгеймера и прочими заболеваниями остается туманной, побочки, напротив, вполне очевидны: тошнота, потеря мышечной массы, панкреатит, острая почечная недостаточность, а также выявленный в доклинических испытаниях повышенный риск рака щитовидки. При этом все они проявляются при краткосрочном приеме - данные о долгосрочном, длящемся десятилетиями, еще только предстоит получить. Именно это и делает рекламу в СМИ такой актуальной: вполне вероятно, что через 3-5 лет обнаружатся побочки, несовместимые с длительным приемом, и агонисты ГПП-1 потеряют былую популярность. Так что производители пытаются ковать, пока горячо.

Новость "НМИЦ радиологии открыл набор добровольцев на КИ нового вида противораковой терапии": т.н. онколитической вакцины, которая должна работать на многих опухолях внутренних органов. Разбираемся, что это такое и ждать ли нам в ближайшее время прорыва в отечественной онкологии.

1️⃣ Идея онколитических вакцин подсказана многочисленными случаями спонтанной регрессии опухоли (т.е. ее частичного или полного исчезновения) после перенесенных вирусных заболеваний. Например, еще в XIX веке был описан случай выздоровления пациента от лейкоза после того, как он переболел инфекцией, похожей на грипп. Примерно тогда же выяснилось, что перенесенная корь может помочь при лимфомах Беркитта и Ходжкина. Помогает от рака даже COVID-19: в научной литературе достоверно описано, по крайней мере, 14 случаев регрессии опухолей после коронавируса. В середине XX в. врачи пробовали лечить пациентов от рака, заражая их тяжелыми инфекциями, но вскоре стало ясно, что это приносит больше вреда, чем пользы: на опухоли в большинстве случаев такая “терапия” никак не действовала, а ослабленные пациенты умирали от инфекций.

2️⃣ Почему инфекционные заболевания способны приводить к регрессии рака? Как предполагают ученые, причина может крыться в том, что раковые клетки имеют повышенный метаболизм по сравнению с обычными, и это создает благоприятную среду для размножения вируса, при котором клетки погибают. Кроме того, системная воспалительная реакция при инфекции активирует иммунный ответ, который распространяется в т.ч. и на опухоли.

3️⃣ В мире зарегистрировано несколько онколитических вакцин, которые содержат вирус, генетически модифицированный таким образом, что он нацеливается на раковые клетки, оставаясь менее патогенным для обычных.
Российская разработка “ЭнтероМикс” состоит из 4 энтеровирусов и предназначена для лечения целого ряда опухолей, включая рак легких, печени и поджелудочной железы.

4️⃣ Верно ли называть их вакциной? На самом деле, “онколитические вакцины” действительно не имеют отношения к вакцинам, это лекарственный препарат. Название было заимствовано у т.н. “терапевтических вакцин” (от мРНК до основанных на инактивированных вирусах). Они кодируют белки, свойственные конкретной опухоли (из-за чего вакцины этого типа часто делаются под конкретного пациента). Атакуя эти антигены, клетки иммунной системы обучаются атаковать и опухоль. Но, в отличие от них, онколитические вакцины имеют “прямое действие”: здесь клетки убивает не иммунная система, а введенный вирус.

5️⃣ Самая большая проблема, как всегда, связана с эффективностью. В качестве примера можно привести одобренный FDA и EMA препарат Imlygic, онколитическую вакцину против неоперабельной меланомы с метастазами (кроме костей, легких, мозга и других внутренних органов). В Imlygic используется ослабленный вирус простого герпеса 1 типа, модифицированный таким образом, что он избирательно размножается в клетках меланомы. В ходе КИ препарат сравнивали с цитокином GM-CSF, который также используется для лечения этого вида опухолей. Хотя результат Imlygic был лучше - у 16,3% пациентов наблюдался полный или частичный ответ на лечение, сохранявшийся в течение минимум 6 мес. (против 2,1% в группе GM-CSF), разница в выживаемости была статистически незначимой: 22,9 мес. в группе Imlygic и 19 мес. в группе GM-CSF.

6️⃣ Можно ли ожидать тех же проблем и в случае российской вакцины? Вероятно. Их усугубляет то, что, в отличие от высокоспециализированного Imlygic, нацеленного только на меланому, “ЭнтероМикс”, по задумке разработчиков, должен работать против почти всех опухолей внутренних органов. Фактически, на 4 ослабленных энтеровируса возлагается задача искать в организме любые раковые клетки и уничтожать их. А вот с этим может быть проблема. Зато расстройство желудка, как при энтеровирусных инфекциях, - это с гарантией.

Почему 4 декабря в центре Нью-Йорка застрелен CEO страховой компании UnitedHealthcare Брайан Томпсон?
На гильзах, найденных на месте преступления, были написаны слова "delay", "deny" и "depose". Принцип страховых компаний "delay, deny, defense" (тянуть время, отказывать, защищаться), направлен на минимизацию выплат пациентам. Убийцей оказался 26-летний Луиджи Маджионе, который не был непосредственным клиентом UnitedHealthcare и, по всей видимости, выбрал ее из-за доминирующего положения на рынке США: услугами этой компании пользуются 50,7 млн американцев, она также занимает позицию основного поставщика услуг Medicare Advantage.

После ареста полиция обнаружила у Маджионе рукописный "манифест", в котором тот излагал свой мотив: "эти паразиты просто заслужили это". "Напоминание: в США самая дорогая система здравоохранения в мире, но мы занимаем примерно 42-е место по продолжительности жизни". Он также заявил, что страховые компании "продолжают злоупотреблять нашей страной ради огромной прибыли". Эта мотивация нашла понимание в обществе: когда UnitedHealthcare опубликовала в Facebook пост, выражающий скорбь по поводу смерти Томпсона, он получил 75 тысяч 😄.

Почему же смерть Томпсона вызвала такую реакцию среди населения? Он занял пост CEO в апреле 2021 г., и за период его правления политика UnitedHealthcare, и раньше не отличавшаяся этичностью, изменилась к худшему. Так, в 2023 г. компания отклонила 32% заявок, что вдвое превышает средний показатель по отрасли. Уровень отказов в оплате лечения после острого состояния в рамках Medicare Advantage вырос с с 8,7% в 2019 г. до 22,7% в 2022 г. За тот же период показатель отказов в квалифицированной сестринской помощи вырос в 9 раз.

Особое нововведение! В июне 2021 г. стало известно, что компания собирается проверять причины визитов пациентов в отделение неотложной помощи. В том случае, если он признавался "неэкстренным", человек должен был оплачивать его из своего кармана. Компания объясняла эту меру тем, что пациенты, ищущие дорогостоящее лечение для своих незначительных заболеваний, создают высокую нагрузку на систему здравоохранения и обходятся бюджету в $32 млрд в год.

Еще один скандал был связан с использованием крайне неточного ИИ под названием nH Predict для принятия решений о том, стоит ли платить пациентам. Согласно одному из исков, поданных против UnitedHealthcare, те, кто оспаривал решения ее ИИ, выигрывали дело в 90% случаев. Например, nH Predict предсказал, что женщина с раздробленным плечом и аллергией на обезболивающие, которая не могла самостоятельно одеться и сходить в туалет, уже через 16,6 дней будет полностью здорова и сможет вернуться домой, где живет одна. Хотя она обжаловала это решение, абсолютное большинство пациентов не в состоянии подать в суд на страховую компанию, поскольку это обходится слишком дорого. По статистике, только 0,2% пострадавших обращается в суд. Таким образом, даже с 90% вероятностью обжалования игра для компаний стоит свеч.

Урок усвоен. Все это касается отнюдь не только UnitedHealthcare, и другие страховые компании также поняли намек. Не так давно в США разразился скандал вокруг решения Anthem Blue Cross Blue Shield ограничить оплату анестезии в ходе операций. Решение, которое должно было вступить в силу в феврале 2025 г., подразумевало, что компания будет заранее определять, сколько времени должна занять операция, и в случае, если она затянется, платить за продление анестезии пациент будет из своего кармана. При этом Anthem планировал стандартизировать время для всех пациентов, не принимая во внимание случаи, когда могло потребоваться более длительное вмешательство. Это вызвало протесты среди пациентов и врачей, закончившиеся безуспешно, но то, что не смогло изменить общественное мнение, изменил выстрел Маджионе: уже на следующий день после убийства Томпсона Anthem объявил, что отказывается от новой меры.

Рынок препаратов против ожирения превратился для производителей в спорт высоких достижений. Где награда высока, а цена ошибки еще выше.

Так, новый препарат для потери веса от Novo Nordisk, CagriSema, превзошел показатели оземпика, но не смог достичь обещанных компанией показателей в 25% от массы тела за 68 недель. Это разочаровало инвесторов и вмиг обрушило капитализацию производителя на $125 млрд.

CagriSema включает в себя 2 компонента, семаглутид и кагрилинтид, которые вводятся в равных пропорциях, по 2,4 мг. Если про первый мы уже писали немало, то второй, экспериментальный препарат против диабета 2 типа и ожирения, относится к группе аналогов амилина.

Амилин - это пептид, который, как и инсулин, производится бета-клетками поджелудочной железы. Связываясь с рецепторами амилина и кальцитонина в мозге, он регулирует уровень глюкозы, снижает аппетит и замедляет опорожнение желудка.

В КИ препарат совсем не провалился. Но производитель сам себе навредил завышенными ожиданиями: в начале ноября Novo Nordisk подтвердил свою цель в снижении веса на 25%. Ни оземпик, ни кагрилинтид по отдельности не достигают таких результатов, но надежда была на то, что их совокупный результат окажется выше. Вес пациентов при приеме CagriSema за 68 недель снизился на 22,7%, тогда как принимавшие только семаглутид похудели на 16,1%, только кагрилинтид - на 11,8%, плацебо - на 2,3%.
Кроме того, более 40% участников, принимавших CagriSema, достигли таки потери не менее 25% . Хотя Novo Nordisk заявил о “превосходном снижении веса”, инвесторы почувствовали себя обманутыми и обвалили акции компании на те самые искомые 25%.

Дело в том, что ее основной конкурент, Eli Lilly, получил схожие результаты по тирзепатиду еще 2,5 года назад: пациенты худели на 22,5% в течение 72 недель после начала приема. Eli Lilly также опережает Novo Nordisk по поставкам: 19 декабря FDA сообщила, что дефицита тирзепатида больше нет, тогда как семаглутид остается дефицитным.

Другое следствие обострения супергонки - побочные эффекты для пациентов окончательно перестали кого-либо интересовать. Компания снова отчиталась о "легких или умеренных" проблемах с ЖКТ, характерных для семаглутида (мы помним, что вершиной "легкости и умеренности" в практике является фатальный панкреатит, поразивший значимое число реальных пациентов), но о побочках второго препарата, кагрилинтида, которых находится на стадии КИ и еще не был одобрен ни в одной стране, не было сказано ни слова.

Основное опасение в том, что амилин накапливается в островках Лангерганса поджелудочной железы, рискуя повредить расположенные там клетки. Хотя разработчики заявляют, что приняли меры для стабилизации структуры препарата, делающей его менее склонными к образованию амилиновых агрегаций, необходимы длительные исследования средне- и долгосрочных последствий. То же самое относится и к другим потенциальным побочкам: гастропарезу, панкреатиту, потере мышечной массы и т.д.

Гонка в борьбе с ожирением заставляет производителей искать все новые способы выйти вперед. Так, еще одна ставка Novo Nordisk была сделана на обратные агонисты каннабиноидного рецептора 1, снижающие аппетит. В сентябре 2024 г. компания сообщила о результатах фазы IIa КИ: спустя 16 недель принимающие его пациенты в среднем сбрасывали по 7,1 кг, тогда как плацебо - только 0,7 кг. Главный вопрос заключается в нейропсихиатрических побочных эффектах, которые, по словам производителя, были, как это обычно для заявлений NovoNordisc, "легкими или умеренными" и заключались в тревоге, раздражительности и потере сна.

При этом давняя и подтвержденная во многих исследованиях претензия к этому классу препаратов заключается в том, что они провоцируют суицидальные настроения и поведение. Пока неясно, насколько следует беспокоиться в отношении препарата Novo Nordisk, но последние тенденции по совершенно сознательному преуменьшению побочек не радуют. "Легкое и умеренное" суицидальное поведение остается суицидальным поведением.

Листаю итоги года в сфере медицины и наткнулся на победную реляцию фонда Гейтсов, как СПИД победили в мировом масштабе. (Конечно, при прямом участии фонда). И там в перечислении заслуг  график – динамика детской смертности за 25 лет от основных инфекций, идущая радикально вниз:
Малярия (-22%)
ВИЧ (-57%)
Пневмония (-71%)
Кишечные инфекции (-80%)
Корь (-83%).

Полез на сайт ВОЗ за данными по взрослым. То же самое, может не настолько "вертикально".

Объяснение фонда Гейтсов графика по ВИЧ – сначала цивилизованный мир, потом Африку обеспечили антиретровирусными препаратами. И все. Даже нынешнее поколение средств дает ошеломляющую эффективность, но использовать их нужно всем позитивным.

Вывод по ВИЧу один и очень простой. Лучший способ "остановить эпидемию СПИДа" - не соцреклама, а обеспечение всех позитивных грошевыми таблетками в соответствии с международными рекомендациями. У нас же предпочитают отчитываются об обеспечении "всех нуждающихся", которых оказывается в районе трети от общего числа  позитивных. Что обеспечивает и нормальный прирост новых позитивных и не спадающую как в других странах "вертикально вниз" смертность.

Второе, главное. Да здравствуют антибиотики! Они решают проблемы инфекций здесь и сейчас без сколько-нибудь существенных потерь в эффективности вопреки всем пугалкам.  Антибиотикорезистентность же, подаваемая в истеричной апокалиптической манере медиа,  – маркетинг фармы, стремящейся выводить новые препараты по принятым сегодня стандартам в тысячи долларов за курс, "а то все умрут из-за того, что стоящий десятку препарат больше не работает".

Интересно вот еще что, при драматическом снижении смертности от инфекций за четверть века доступ к современным системам здравоохранения (данные Lancet) вырос в мировом масштабе незначительно.

То есть главную прибавку к продолжительности жизни\снижению смертности дает не "современные прогрессивные методы профилактики, обследования и лечения", а 20-30 видов разноплановых таблеток– от антибиотиков до антигипертензивных - в ФАПе и человек (без высшего медицинского образования, кстати) который может их назначить и выдать. Плюс маршрутизировать пациента в больницу в региональном центре при необходимости. "Революция снижения смертности в целом" тождественна "дженериковой революции" Индии и Китая, которая подарила простым людям доступную фарму.

В результате средняя ожидаемая продолжительность жизни в Колумбии, в России и в США примерно одинакова. При этом в джунглях она растет существенно быстрее, чем в мегаполисах. В немассовом сегменте – орфанка, сложная онкология, трансплантации и все прочее – ситуация другая. Но статистику он не делает.  В семашковской модели советского массового здравоохранения превосходство критерия "доступа" над любым другим критерием эффективности системы понимали очень хорошо. Сейчас об этом подзабыли и занимаются тем, что хайпово и прибыльно – высокотехнологичка, ИИ, "вакцины от рака" и "уколы за миллион долларов".

Впрочем, это мировая проблема. Главным следствием которой являются повсеместно – от Берна до Сызрани – возникающие новости про то, что в аптеках кончилось нечто очень нужное, очень простое и очень дешевое вроде физраствора или простейших препаратов. В целом же в очередной раз убедился, что мы не очень адекватно подходим к настоящим успехам и достижениям реальной медицины, заменяя их информационной жвачкой про очередное "универсальное спасение от рака" или "ученые выяснили что 5 простых правил заставят соблюдающего их умереть так же как и не соблюдающего".

Детали очередного суда с аптечной сетью в Штатах дает неплохую картинку, как "работает" опиоидная эпидемия в США. Пока чиновники негодуют по поводу поставок фентанила из Китая в Мексику картелям и оттуда в Штаты, у реальной проблемы есть другие составляющие – коррумпированные врачи и аптекари, признающие за рецепт на опиоиды любую бумажку.

18 декабря министерство юстиции США обнародовало иск против самой крупной аптечной сети США, CVS, которая владеет более чем 9 тыс. аптек по всей стране с выручка в 2023 г. в $357,8 млрд. Значительная часть этих денег была получена от удивительно легких продаж "аптечных опиоидов".

По правилам при продаже наркотических препаратов фармацевты обязаны фиксировать т.н. "красные флаги" - признаки возможного злоупотребления. В их число входят:
🚫 чрезмерное количество опиоидов. Их доза измеряется в MME, эквивалентах миллиграмма морфина. CDC рекомендует врачам "тщательно взвесить" риски при назначении от 50 MME в день и избегать назначения свыше 90 MME.
🚫 рецепты от нескольких врачей. Может указывать на то, что один врач мог не согласиться выписать запрошенную дозу, и пациенту пришлось "добирать" ее у нескольких.
🚫 посещение нескольких аптек - если в одной отказались продавать большую дозу.
🚫 т.н. "trinity" - "троица" (комбинация из опиоида, бензодиазепина и миорелаксанта, усиливающая эйфорический эффект).
🚫 рецепты от врачей, известных тем, что они выписывают опиоиды в больших количествах, и т.д.

Формально CVS признает необходимость отслеживания "красных флагов" (о чем идет речь на тренингах для фармацевтов), на практике политика компании направлена на свободную продажу опиоидов ради максимизации прибыли. Собственно в этом и есть суть обвинения Минюста.

Хотя в CVS существует система управления рецептами, RxConnect, компания намеренно не размещает там часть информации - например, о случаях, если фармацевт отказался продавать пациенту препарат, выявив нарушение. Таким образом, после зафиксированной махинации с рецептом (вплоть до признания его в аптеке фальшивым) пациент может обратиться с ним же в другую аптеку сети и получить все, что ему нужно.

Также RxConnect не позволяет отметить врача, выписывающего рецепты на опиоиды потоком. Более того, когда несколько аптек начали создавать свои черные списки врачей, по рецептам которых они не отпускали препараты, компания запретила им это делать. В 2018 г. CVS создала пилотный проект, в рамках которого фармацевты должны были отмечать "красные флаги" при запросе опиоидов, позже компания отказалась от него. В 2019 г. они добавили в RxConnect модуль, который оповещал фармацевта при запросе “троицы” или высоких MME, но оповещения настолько понизили прибыль сети, что CVS решила его отключить.

Среди постоянных "клиентов" CVS есть врачи, выписывающие огромное количество опиоидов, которых забанили все остальные аптеки и сети. Например, Говард Даймонд, занимавший в 2016 г. в Техасе 2 место по рецептам на опиоиды, утверждал, что препараты по его рецептам больше не выдает ни одна аптека. Но CVS была исключением: ее руководство запретило фармацевтам отказывать Даймонду. На другого врача, Марка Липеца, с 2014 по 2018 гг. приходилось 60% рецептов в одной из аптек CVS.
(Да. В США есть врачи, весь бизнес которых сводится к выписке рецептов на опиоиды. И это отнюдь не "сикариос" картелей).

В CVS также продавали опиоиды по рецептам на имена умерших людей (в т.ч. тех, о смерти которых фармацевтам было известно заранее), со смертельными суточными дозами, выписанным  фальшивыми врачами, не имеющими права на медицинскую практику, и т.д.

Хотя это не первый раз, когда CVS пытаются привлечь к ответу, до сих пор судебное преследование ограничивалось рамками штатов. Посмотрим, сможет ли иск на федеральном уровне хоть немного приостановить эпидемию злоупотреблений аптечными опиоидами, убивающую десятки тысяч каждый год.

Science назвал "прорывом года" ленакапавир, результаты КИ которого стали одной из новостей года.

Ленакапавир уже пару лет используется для лечения ВИЧ, но несколько месяцев назад он также показал ошеломившие публику результаты в профилактике. Отличия от уже существующих лекарств в том, что ленакапавир вводится подкожно, инъекцию достаточно делать 2 раза в год, а заявленная эффективность - почти 100%.

Ленакапавир был разработан Gilead и одобрен FDA для лечения ВИЧ в 2022 г. как первый в классе ингибитор капсида (оболочки вируса). Он блокирует репликацию ВИЧ, а в том случае, если интеграция вируса в геном уже произошла, делает дефектным его потомство. В ходе КИ через 2 недели после приема снижение вирусной нагрузки наблюдалось у 87,5% в группе ленакапавира и 16,7% - плацебо. После этого добровольцам из группы плацебо также начали вводить ленакапавир. Спустя 26 недель у 81% пациентов наблюдалось менее 50 копий РНК ВИЧ на мл, спустя 52 недели - у 83%.

Но настоящий фурор ленакапавир произвел в 2024 г., когда Gilead представил результаты КИ при применении препарата для профилактики ВИЧ. В июле в New England Journal of Medicine была опубликована статья, посвященная данным по женщинам в ЮАР и Уганде. 5338 участниц разделили на 3 группы: 2/5 из них вводили ленакапавир, 2/5 принимали эмтрицитабин – тенофовира алафенамид (F/TAF) и 1/5 - эмтрицитабин – тенофовира дизопроксил фумарат (F/TDF). Если в группах F/TAF и F/TDF заболеваемость почти не отличалась от фоновой - 39 и 16 случаев заражения соответственно, то в группе ленакапавира не заболел никто. Результаты у мужчин были немногим хуже. 3265 добровольцев разделили на группы ленакапавира (2183) и F/TDF (1088). В экспериментальной группе ВИЧ заразились 2 участника, в контрольной - 9.

Оптимизм несколько снижает то, что результаты ленакапавира скорее связана со способом введения, чем с повышенной эффективностью. Ключевая проблема традиционной антиретровирусной терапии заключается в социальной стигме. Люди с ВИЧ подвергаются дискриминации, и ежедневный прием таблеток вызывает подозрения у окружающих. Как следствие, многие предпочитают отказываться от них, и международные организации, снабжающие пациентов препаратами против ВИЧ в Африке, говорят, что они часто выбрасывают таблетки, как только выходят из кабинета. Инъекции у врача дважды в год помогают решить эту проблему.

Но вопросов к ленакапавиру оказалось не меньше, чем к любому другому препарату. Уже на стадии первых КИ выяснилось, что многие штаммы с мутациями в капсиде показывают сниженную чувствительность к ленакапавиру. Так, 22 из 72 добровольцев (31%) столкнулись с вирусологической неудачей в той или иной форме: субоптимальным ответом на 4 неделе, вирусологическим отскоком или виремией (попаданием вируса в кровоток). Их протестировали на мутации капсида, связанные с резистентностью, которые обнаружились у 9 пациентов. Ученые выявили не 1 и не 2, а сразу несколько таких замен, что показывает, насколько легко и быстро ВИЧ может адаптироваться к ингибиторам капсида. Как следствие, разработчики рекомендуют использовать ленакапавир в сочетании с другими препаратами.

Другая проблема — в цене. Тогда, как традиционные антиретровирусные препараты в таблетках, по оценкам UNAIDS, в среднем стоят $75 в год на человека, что позволяет распространять их в развивающихся странах, Gilead взимает за "новейший способ введения" по $42250. Поскольку с успехом КИ по профилактике их бизнес-модель разворачивается в сторону Африки, разработчик объявил, что заключил контракты с 6 производителями дженериков, которые должны будут наладить поставки в страны с низким уровнем дохода по более гуманным ценам. Но, учитывая, что 41% заражений ВИЧ приходится на страны с доходом выше среднего (например, Бразилию), которые, тем не менее, не в состоянии платить полную стоимость по расценкам США, многие регионы окажутся неохваченными.

ПРОРЫВ ИЛИ АНЕКДОТ?
Еще один "прорыв 2024 года", фигурирующий в СМИ наравне с ленакапавиром, - препарат против шизофрении, который представляет собой типичный фармацевтический анекдот последних лет: разработчик взял 2 уже давно известных вещества, провел краткосрочные КИ и теперь собирается взимать огромные суммы с пациентов за потенциально пожизненный прием. Есть ли у него при этом какие-то преимущества по сравнению со старыми препаратами, неизвестно - для одобрения FDA достаточно провести КИ с контролем плацебо, а сравнительные исследования остаются делом сугубо добровольным.

В сентябре 2024 FDA одобрила Cobenfy от Bristol-Myers Squibb, имеющий новый механизм действия по сравнению с традиционными антипсихотиками. Согласно доминирующей теории развития шизофрении, симптомы заболевания провоцирует избыточное количество дофамина, и антипсихотики блокируют дофаминовые рецепторы D2, что снижает его концентрацию. В отличие от них, Cobenfy активирует мускариновые рецепторы, что косвенно влияет на регуляцию дофамина.

Хотя то, что Cobenfy оказался первым за несколько десятилетий препаратом против шизофрении с новым механизмом действия, стало сенсацией в прессе, в самом препарате мало нового. Его основной компонент, ксаномелин, был разработан в 1990-х гг. Eli Lilly и Novo Nordisk и изначально испытывался против болезни Альцгеймера, когда случайно обнаружилось, что он избавлял пациентов от бреда и галлюцинаций. Тогда КИ прекратили из-за тяжелых побочек со стороны ЖКТ, которые заставили многих пациентов отказаться от участия. Позже лицензию выкупила Karuna Therapeutics, которая добавила к ксаномелину троспия хлорид, запатентованный еще в 1966 г. и применяющийся для лечения гиперактивного мочевого пузыря. Поскольку троспия хлорид представляет собой антагонист мускариновых рецепторов, по действию противоположный агонисту ксаномелину, он отчасти снижает его побочные эффекты.

В ходе КИ Cobenfy испытывался на пациентах с шизофренией в течение всего лишь 5 недель (!), после чего его одобрила FDA, хотя препараты против этого заболевания часто принимают пожизненно. В ноябре BMS, впрочем, предоставил результаты более длительных 52-недельных КИ, которые оценил положительно, хотя в одном из них из-за требовавших лечения побочек выбыло 11% пациентов, а в другом - 18%. Помимо сильной тошноты, диареи и болей в животе, пациенты также страдали от тахикардии и высокого давления.

Что касается влияния препарата на шизофрению, она оценивалась по шкале PANSS, по которой определяется тяжесть симптомов от 30 (отсутствуют) до 210 (максимальные) баллов. Спустя 5 недель в группах Cobenfy симптомы снизились на 21,2 и 20,6 баллов, а в группах плацебо - на 11,6 и 12,2 соответственно. Спустя 52 недели симптомы снизились на ≥30% от исходного уровня у 69% в "тяжелой" группе и у 30% в "легкой". Но среднее (даже не медианное) снижение по второй группе составило только 5,5 баллов, т.е. у большинства после неплохого старта симптомы вскоре вернулись в полной мере. Сравнительные КИ заменили опросом пациентов: 78% сказали, что продолжили бы лечиться Cobenfy.

Сколько же хотят за этот чудо-препарат? В марте 2024 г. BMS приобрел Karuna вместе с лицензией на ксаномелин за $14 млрд и полон решимости отбить стоимость покупки в кратчайшие сроки. Месячный курс Cobenfy стоит $1 850, а годовой - $22 500 при том, что стандартные антипсихотики-дженерики обходятся пациентам из США в среднем в $540 в год. Но бизнес-модель Cobenfy ориентирована на государство: поскольку у около 80% пациентов с шизофренией в стране есть страховка Medicare или Medicaid, производитель рассчитывает на массовые закупки со стороны госпрограмм, на которые и ляжет основная нагрузка.

Главный вывод из истории Cobenfy и ленакапавира - большинство "прорывов" в медицине нацелены не на то, чтобы принести пациенту пользу, а на замещение дешевых препаратов более дорогими под предлогом того, что те принадлежат к новым классам, а значит, по умолчанию более современные и эффективные.

УЖАСЫ НА НОЧЬ
Сегодня расскажем про одного из лауреатов премии Шкрели (*за вопиющие случаи спекуляций в здравоохранении), построившего империю на лечении пациентов от несуществующих болезней, но не понесшего почти никакого наказания.

В 1996 г. онколог Томас Вайнер устроился в Св. Петра в г. Хелена, где проживает около 34 тыс. человек, а в радиусе 100 миль нет других больниц. Вайнер немедленно стал популярным: за 5 лет число пациентов, которых он принимал в день, выросло втрое до 40 человек, а спустя еще несколько лет и до 70. За полчаса он мог принять 15 пациентов. Причина энтузиазма крылась в оплате: в дополнение к шестизначной базовой ставке врач также получал компенсацию за приемы и процедуры. Уже в 2010 г. Вайнер стал самым высокооплачиваемым сотрудником с зарплатой в $1,3 млн - в 3 раза больше зарплаты директора больницы. В 2009-2020 гг. больница заплатила ему более $20,1 млн.

Одновременно с ростом его зарплаты в больнице Св. Петра укреплялся и личный "культ Вайнера" благодаря его статусу единственного онколога, спасителя тысяч благодарных пациентов и щедрого спонсора. Он регулярно дарил медсестрам деньги и драгоценности и приглашал их к себе домой на ужины, в ответ на что те называли себя "женами Тома". Такая популярность позволяла Вайнеру привлекать на свою сторону персонал больницы, когда речь заходила о расследовании его злоупотреблений. Когда CEO больницы Джон Солхейм начал задавать вопросы об оплате его труда, Вайнер организовал "восстание": большинство сотрудников подписали письмо о недоверии Солхейму, вскоре после чего он ушел в отставку. Та же история повторилась и с его преемником, Нейтом Олсоном, который тоже усомнился в целесообразности столь высокой зарплаты Вайнера, но получил вотум недоверия и покинул пост.

Но самой большой проблемой было обращение Вайнера с пациентами. В Хелене было недостаточно онкологических больных, чтобы удовлетворить его финансовые аппетиты, и вскоре он начал назначать лечение здоровым людям. В одном из случаев пациенту без биопсии поставили диагноз "рак легких 4 стадии", после чего он выдержал 11 лет терапии: 6 лет химии и 5 - экспериментальной. Когда же он умер от легочной недостаточности, вызванной очередным курсом гемцитабина, на вскрытии не обнаружили никаких признаков рака легких.

Еще хуже то, что Вайнер фактически "усыплял" пациентов - включая тех, кто не давал на это согласия, и тех, чьи заболевания вполне поддавались лечению. Один из наиболее вопиющих случаев произошел с 16-летней девушкой, которую Вайнер лечил от нефробластомы. У нее был уже второй рецидив, но, по мнению онколога, замещавшего Вайнера в больнице Св. Петра на короткий срок, опухоль вполне поддавалась лечению. Он посоветовал направить ее на обследование в детскую больницу Теннесси. После того, как Вайнер вернулся, он был зол, что пациентка едва не ускользнула из его рук, и заявил родителям, что ей осталось жить не более 2 дней - несмотря на то, что еще за неделю до этого девушка каталась на лыжах, а в тот день нормально ела и не проявляла никаких признаков угасания. Услышав эту новость, родители решили не переводить ее в другую больницу, а дать умереть спокойно. Ей ввели целый комплекс опиоидов: гидроморфон, морфин, оксикодон, фентанил, а позже Вайнер распорядился дать ей 1430 мг фенобарбитала (при стандартной взрослой дозе в 260 мг), в результате чего она скончалась. На этом фоне другие его преступления, например, распространение опиоидов, уже не кажутся такими существенными.

Хотя в 2020 г. Вайнера все же смогли уволить из больницы Св. Петра, заметание под ковер доказательств со стороны руководства, сотрудников и даже самих пациентов привело к тому, что процесс привлек мало внимания. В августе 2024 г. больнице назначили штраф в $10,8 млн за назначение ненужного лечения, но это не поставило под сомнение качество медицинской помощи. Сам же Вайнер, у которого даже не отобрали лицензию, сосредоточился на том, чтобы выйти сухим из воды - и вполне успешно: хотя в прокуратуру было передано уголовное дело о его деятельности, прокуроры решили применить к нему только гражданские санкции.

🔝💉🟰🔝💵
Если отдельные врачи в США, такие как Вайнер, могут нанести ущерб только ограниченному числу пациентов, у фармкомпаний простор для злоупотреблений значительно больше. Один из способов - завышение дозировок препаратов, в т.ч. самых опасных.

В 2021 г. Amgen подал заявку на патентование своего нового препарата соторасиба против рака легких в дозировке 240 мг. Возможно, его так бы и назначали по этой схеме, но вскоре FDA сделала компании подарок. Она не только дала соторасибу ускоренное одобрение как "первому в классе" "орфанному" препарату, но и позволила использовать его в дозировке в 3 раза выше - 960 мг. На самом деле, у соторасиба непропорциональная дозе фармакокинетика: нужная концентрация вещества в крови достигается уже при дозе в 180 мг, а остальное "уходит в побочки". Но, поскольку это $180 тыс. с пациента в год, такие нюансы никого не смутили, а Amgen приложил все усилия, чтобы сохранить максимальную дозировку.

Соторасиб стал первым препаратом, нацеленным на мутацию KRAS G12C, которая вызывает 13,8% случаев немелкоклеточного рака легких. До этого долгое время считалось, что таргетная терапия подобных случаев невозможна. Статус сенсации позволил Amgen подать заявку на ускоренное одобрение до окончания фазы II. В ходе испытаний компания тестировала его на дозах от 180 до 960 мг. При самой высокой дозировке серьезные побочные эффекты возникли у 50% добровольцев, у 25% были зафиксированы признаки гепатотоксичности, у почти половины была диарея и тошнота, у 12% пневмония. 9% покинули исследование из-за побочек. FDA отметила, что опухоли отвечали на лечение даже низкими дозами, включая 180 мг, и поставила условие, что Amgen должен провести новое сравнительное исследование для доз 240 мг и 960 мг.

Выводы из него оказались весьма предсказуемыми. Выживаемость без прогрессирования у группы 960 мг была 5,4 мес., а на 240 мг - 5,6 мес. Медиана общей выживаемости у принимавших 960 мг оказалась всего на 1,3 мес. больше (13 против 11,7). Несмотря на это, Amgen сделал вывод, что трехкратное повышение дозировки оправданно. Они сослались на частоту ответа, которая у принимавших 960 мг равнялась 32,7%, а у 240 мг - 24,8% (что при общих показателях выживаемости вряд ли имеет значение). Кроме того, большое сомнение вызывают утверждения о том, что частота побочек в группах была почти одинаковой: тошнота у 23,1% (960 мг) и 19,2% (240 мг), повышение уровня АЛТ у 14,4% и 17,3% и уровня АСТ - по 13,5%.

Не меньше вопросов и к самой целесообразности вывода соторасиба на рынок. Хотя таргетная терапия этого вида рака легких стала открытием, он вполне поддавался лечению традиционной химиотерапией. В КИ фазы III соторасиб (960 мг) сравнивали со старым цитостатиком доцетакселом, где он показал не только весьма скромную выживаемость без прогрессирования заболевания (всего на 1 мес. дольше), но и большую гепатотоксичность. Это опять не помешало компании объявить результаты успешными.

Разгадка энтузиазма кроется в том, что для соторасиба уже готова рыночная ниша: этот препарат, стоимостью более чем в $20 тыс. за месячный курс, должен заместить в т.ч. доцетаксел, который обходится Medicare всего в $1 за инъекцию.

В целом, соторасиб, на днях получивший обычное одобрение (но с оговорками: применение совместно с панитумумабом и пока только против колоректального рака), добавляет очередной пример в копилку дискуссии по поводу целесообразности ускоренного одобрения противоопухолевых препаратов. В 2024 г. на эту тему вышло исследование, в котором изучался дальнейший путь лекарств, получивших этот статус в 2013-2017 гг. Оно показало, что из 46 29 (т.е. 63%) были переведены в обычное одобрение, а у 10 (22%) оно было отозвано. При этом даже получившие обычное одобрение препараты не всегда демонстрировали клиническую эффективность: она была зафиксирована только у 20 из 46 (43%).

"ВОЗ предупреждает, что сокращение Трампом расходов может отложить старт новой пандемии"

4 УДАРА ТРАМПА
Всего за последние несколько недель в американском здравоохранении произошло множество изменений из-за нового курса Трампа и недавно назначенного на пост министра здравоохранения и социальных служб США Роберта Кеннеди. Разбираем здесь некоторые из них.

1⃣ Прекращение сотрудничества США с ВОЗ. Хотя Трамп издал указ о выходе США из состава ВОЗ, ожидалось, что это будет происходить постепенно: по подписанному договору об участии страна должна выполнить финансовые обязательства за текущий год, а также уведомить ВОЗ не менее чем за 12 месяцев. На практике все произошло стремительно: 26 января руководящему составу CDC было разослано письмо, согласно которому все работающие с ВОЗ сотрудники должны немедленно прекратить коммуникацию в формате как личных, так и онлайн встреч. Поводом для разрыва отношений новой администрации США и ВОЗ стали обвинения со стороны Трампа в неправильном обращении ВОЗ с COVID-19, неравенстве взносов стран-членов и политической ангажированности. Фактически, такие меры ставят крест на сотрудничестве США с ВОЗ в гуманитарных проектах, в области вакцин, а также в деле помощи бедным регионам вроде Африки.

2⃣ Борьба с гендерной идеологией. В первый день своего нового срока Трамп подписал указ о запрете для всех федеральных агентств использовать термины, продвигаемые сторонниками гендерной идеологии: "операция по подтверждению гендера", "трансгендеры, небинарные личности", "беременные люди" (заменившие "беременных женщи", т.к. по утверждению транс-сообщества, беременеть и рожать детей способны не только женщины) и т.д. Он также установил дедлайн для удаления с сайтов, в т.ч. CDC и FDA, любых упоминаний о гендере вместо биологического пола. Учитывая богатство накопленных данных, ведомствам, поддерживавшим гендерную идеологию в течение многих лет, пришлось снести целые разделы своих сайтов - например, AtlasPlus, содержащий данные CDC о ВИЧ, туберкулезе, гепатите C и других заболеваниях за последние 20 лет. 11 февраля федеральный судья приказал восстановить удаленные данные в ответ на жалобы медицинского сообщества о том, что отсутствие информации препятствует лечению пациентов. Но Трамп не сдался и тут - он обязал публиковать на всех восстановленных страницах предупреждение, гласящее, что "любая информация на этой странице, пропагандирующая гендерную идеологию, неточна и оторвана от неизменной биологической реальности, согласно которой существует два пола: мужской и женский".

3⃣ Изменение также штата CDC, на который обрушилась месть Трампа за политическое противостояние в период пандемии, закончившееся его проигрышем на выборах. Общая политика ведомства была переориентирована с борьбы с инфекционными заболеваниями на хронические, а под сокращение попало больше тысячи сотрудников, в т.ч. 1300 находившихся на испытательном сроке. Среди уволенных была команда Службы руководства лабораториями, получившей неофициальное прозвище "детекторы болезней", которая обучала работников лабораторий нормам и следила за соблюдением мер безопасности. Сокращения также коснулись Службы эпидемической разведки, которая занимается выявлением новых угроз. Хотя она сыграла немалую роль в распространении паники в период COVID-19 (за что, вероятно, и пострадала), ее ключевая роль заключается в выявлении случаев и отслеживании распространения более серьезных заболеваний. Всего же в системе здравоохранения планируется увольнение 5,2 тыс. человек.

4⃣ В рамках анонсированного Кеннеди  "Крестового похода на хронические заболевания" Трамп также создал комиссию под названием Make America Healthy Again (MAHA), которую  возглавил лично министр. Она включает в себя представителей различных федеральных агентств и призвана бороться с кризисом детских хронических заболеваний. В ближайшие месяцы комиссия собирается изучать пищевые привычки американцев, их образ жизни, методы производства продуктов питания и влияние на детей электромагнитного излучения - что перетянет на себя внимание и ресурсы, которые ранее уходили на борьбу с инфекционными заболеваниями.