🦀 Боремся с CRABом: два новых антибиотика (zosurabalpin и lariocidin) с принципиально разными, но крайне перспективными мишенями активны против carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii (CRAB) .

В эпоху нарастающей антимикробной резистентности два новых антибиотика — Zosurabalpin и Lariocidin — демонстрируют, что даже самые устойчивые патогены могут быть уязвимы, если атаковать их с неожиданных сторон. Разработанные с участием ведущих университетов и опубликованные в 2025 году, оба препарата предлагают уникальные механизмы действия и открывают новые терапевтические горизонты.

1️⃣ Zosurabalpin: блокада транспортера ЛПС у Acinetobacter baumannii

Макроциклический пептид zosurabalpin (RG6006), созданный Roche и Гарвардом, стал первым за полвека новым классом антибиотиков, направленным на грамотрицательные бактерии. Его основная мишень — белковый комплекс LptB₂FGC, ответственный за транспорт липополисахаридов (ЛПС) во внешнюю мембрану A. baumannii. Препарат избирательно блокирует этот механизм, вызывая накопление ЛПС внутри клетки, что приводит к нарушению сборки наружной оболочки и гибели бактерии. Крио-ЭМ показала, что zosurabalpin стабилизирует нерабочее состояние транспортtра, подавляя АТФазную активность.

Zosurabalpin проявил активность против широкой панели CRAB-штаммов, включая панрезистентные изоляты, и был эффективен в доклинических моделях пневмонии, сепсиса и остеомиелита. Фаза 1 клинических испытаний (до 2000 мг в/в) показала благоприятный профиль безопасности и фармакокинетики. Подготовка к фазе 3 идtт полным ходом: в исследование войдут 400 пациентов с инвазивными CRAB-инфекциями, а старт запланирован на конец 2025 года.

Хотя потенциальная устойчивость за счtт мутаций в компонентах комплекса Lpt остается риском, исследователи рассматривают стратегии комбинированной терапии и мониторинга резистентности. Zosurabalpin может стать прорывным средством в лечении внутрибольничных инфекций, особенно в отделениях интенсивной терапии.

2️⃣ Lariocidin: лассо-пептид, блокирующий рибосомы

Пока zosurabalpin атакует мембрану, lariocidin действует изнутри. Этот рибосомно-синтезированный пептид из класса RiPPs был открыт командой из Гарварда, Института Броуда, Иллинойса и Макмастера. Он имеет уникальную лассо-структуру — макроцикл, через который проходит N-конец пептида, фиксируясь в затянутом положении, что придаёт молекуле высокую стабильность и устойчивость к протеазам. Молекула была обнаружена в образцах почвы, собранных в саду лаборанта. Это открытие демонстрирует, что «в обыденных местах могут скрываться поразительно интересные вещи», — говорит Ким Льюис, микробиолог из Северо-Восточного университета в Бостоне (штат Массачусетс), не участвовавший в исследовании.

Lariocidin связывается с ранее неиспользуемым (в качестве мишени) участком A-сайта на 16S рРНК бактериальной рибосомы, вмешиваясь в процессы транслокации и вызывая ошибки трансляции (miscoding). Такая двойная атака на синтез белка ранее не наблюдалась у других антибиотиков. За счет электроположительного заряда молекула проникает сквозь мембрану бактерии без участия транспортёров, что снижает вероятность резистентности.

Препарат продемонстрировал эффективность в мышиных моделях инфекции Acinetobacter baumannii, включая поражение бедренной кости и сепсис. Он оказался особенно активен в условиях, имитирующих среду внутри организма, и не вызывал токсичности для человеческих клеток. Исследуются и более сложные вариации молекулы — например, в виде брецеля (pretzel-shaped peptide) — с целью повысить стабильность и клиническую применимость.

🔴 Оба препарата отражают современные подходы к борьбе с антибиотикорезистентностью: zosurabalpin нарушает сборку мембраны, в то время как lariocidin мешает синтезу белка, используя абсолютно новые мишени (и потенциально более широкого спектра). Вместе они символизируют переход к антибиотикам следующего поколения — направленным, устойчивым, и минимально подверженным механизму резистентности.

🏥 Основной канал
💳 Поддержать нас

#антибиотики #инфекционные_болезни #антимикробная_резистентность #бактерии

🔗 Источник: Nature