group-telegram.com/doc_bessonov/510
Last Update:
Эстрогеновые рецепторы на поверхности клеток опухоли с самого начала стали мишенью для лечебного воздействия. Первым препаратом был тамоксифен - селективный модулятор. Какие-то рецепторы тамоксифен блокирует, какие-то стимулирует (поэтому в матке растёт эндометрий).
Следующим вариантом воздействия на эстрогеновые рецепторы стали ингибиторы ароматазы. Это препараты, которые блокируют выработку гормонов в тканях у женщин в естественной или искусственной менопаузе. Нет гормонов - нет стимула к жизни, развитию и распространению опухолевых клеток.
SERD - селективные деградаторы эстрогеновых рецепторов. К этому классу относится старый и хорошо известный фулвестрант. Новые SERD, к которым относится пока единственный одобренный FDA препарат Elacestrant - таблетированные препараты, вызывающие разрушение рецепторов эстрогена на поверхности клеток опухоли. Большая биодоступность препарата позволяет получать эффект при мутации рецепторов.
Однако все эти препараты используют сигнальный путь эстрогеновых рецепторов, как мишень для подавляющего действия. То есть цель - подавить сигнал от рецептора и ожидать, пока опухолевая клетка в отсутствии стимула не запустить программу гибели - апоптоз или перейдет в состояние старения, начнет вырабатывать соответствующие маркеры и будет уничтожена иммунной системой...
Однако, возможно, существует альтернативный путь.
Экспериментальный препарат ErSO-TFPy представляет собой модифицированную версию ранее разработанного соединения ErSO, которое показало потенциал в лечении рака молочной железы с экспрессией рецепторов эстрогена (ERα+). Основной механизм действия ErSO-TFPy заключается в прямом токсическом действии на ЭР+ клетки. Причем это действие достаточно высоко-селективное, то есть опухолевые клетки гибнут, а нормальные ЭР+ нет.
Препарат ErSO-TFPy представляет собой экспериментальное соединение, которое, как предполагается, воздействует на внутриклеточные структуры, в частности на эндоплазматический ретикулум (ЭПР). ЭПР играет ключевую роль в синтезе белков, их фолдинге, посттрансляционной модификации и транспорте, а также в регуляции кальциевого гомеостаза и ответе на клеточный стресс.
### Механизм действия ErSO-TFPy:
1. Активация стрессовых путей ЭПР:
- ErSO-TFPy, как предполагается, индуцирует стресс эндоплазматического ретикулума, нарушая его нормальное функционирование. Это может происходить за счет нарушения баланса кальция, накопления misfolded (неправильно свернутых) белков или изменения липидного состава мембран ЭПР.
- В ответ на стресс активируются пути UPR (Unfolded Protein Response, ответ на развернутые белки), которые включают такие сенсоры, как IRE1, PERK и ATF6. Эти пути пытаются восстановить гомеостаз ЭПР, но при сильном или продолжительном стрессе могут запускать апоптоз (программируемую клеточную смерть).
2. Индукция апоптоза:
- Если стресс ЭПР становится необратимым, ErSO-TFPy может способствовать активации апоптотических механизмов. Это включает высвобождение цитохрома c из митохондрий, активацию каспаз и деградацию клеточных компонентов.
- В некоторых случаях препарат может напрямую взаимодействовать с белками, участвующими в регуляции апоптоза, усиливая их активность.
3. Влияние на кальциевый гомеостаз:
- ЭПР является основным хранилищем кальция в клетке. ErSO-TFPy может нарушать регуляцию кальция, вызывая его выброс в цитоплазму. Это приводит к активации кальций-зависимых ферментов и сигнальных путей, что может способствовать клеточной гибели.
4. Изменение липидного состава мембран:
- Препарат может влиять на синтез или метаболизм липидов, что приводит к изменению структуры и функции мембран ЭПР. Это может нарушать транспорт белков и других молекул, а также усиливать стрессовые реакции.
BY Dr.Bessonov
Share with your friend now:
group-telegram.com/doc_bessonov/510