Антибиотики: Гликопептиды

Прежде чем начать разговор о гликопептидах, следует вспомнить, что такое пептидогликан. Как мы уже знаем, все бактерии делятся на грамположительные и грамотрицательные. "Грам» — это не единица измерения, а фамилия ученого, который обнаружил, что разные бактерии по-разному захватывают анилиновые красители. Это связано с тем, что у некоторых бактерий клеточная стенка очень толстая и на 90% состоит из пептидогликана, который захватывает красители, у других же стенка тонкая и пептидогликана в ней мало. Поэтому они называются грамотрицательными, так как не окрашиваются по Граму. При микроскопии они выглядят розовыми, а грамположительные окрашиваются в фиолетовый цвет.

Зачем это знать? Дело в том, что грамположительные бактерии, как не парадоксально, более уязвимы из-за своей массивной клеточной стенки, которая устроена проще. Недостаток пептидогликана вызывает разрушение клетки. Пептидогликан схож по названию с гликопептидами и это не просто так. Гликопептиды связываются с его предшественниками и препятствуют их преобразованию. А что, если бактерия грамотрицательная? В этом случае гликопептиды на нее практически не подействуют, поэтому показания к применению гликопептидов в целом схожи с показаниями к применению пенициллинов — грамположительные бактерии. Гликопептиды чаще всего назначаются против MRSA (methicillin-resistant Staphylococcus aureus). То есть стафилококка, на который не действую пенициллины.

Структурно у гликопептидов есть две важные особенности. Во-первых, это чрезвычайно крупные молекулы с высокой молекулярной массой, что затрудняет их проникновение через слизистые. У гликопептидов практически нулевая биодоступность, поэтому все они вводятся только парентерально, за одним исключением.

Вторая особенность — замкнутая структура, которая делает их крайне стабильными к денатурации. Несмотря на это, устойчивые к гликопептидам бактерии все же стали появляться.

Эти особенности также приводят к неприятному дозозависимому (то есть проявляющийся при введении высоких доз) побочному эффекту — нефротоксичности (токсичности для почек). За инфекционистами есть один грешок: обычно они назначают максимально допустимую дозу антибиотиков для данного пациента, чтобы уничтожить все живые бактерии, чтобы из выживших не выросли резистентные.

Крайне низкая биодоступность гликопептидов используется в практике для лечения антибиотик-ассоциированного клостридиального колита. В этом случае раствор ванкомицина для парентерального введения просто выпивается пациентом. Ванкомицин не всасывается в кровь, доходя до кишечника, и действует местно на клостридии. Кстати, ванкомицин также можно применять в клизмах для ректального введения, что может быть еще более эффективно.

Обычно используется следующий паттерн: сначала эмпирически назначаются пенициллины. При подтверждении наличия MRSA пенициллины отменяются, и переходят на ванкомицин. В случае отсутствия эффекта — на телаванцин. В крайнем случае остается только экстерминатус — линезолид, даптомицин и тедизолид.

Итак, гликопептиды это, прежде всего, анти MRSA и антиклостридиальные препараты.

Гликопептиды длительного действия.

Очень перспективной областью фармакологии является модификация имеющихся групп препаратов таким образом, чтобы замедлить их выведение. Медленное выведение позволяет вводить их реже, что увеличивает приверженность терапии. Например очень перспективными выглядят АРВТ препараты (препараты против ВИЧ) с инъекцией раз в месяц.

Гликопептиды это хороший вариант для подобной модификации, так как даже в базовом виде они выводятся медленно из-за массы молекул. Далбаванцин и оритаванцин, гипотетически, могут полностью изгнать рожу и другие инфекции кожи и подкожной клетчатки из стационаров, так как для полного курса достаточно всего одного укола, что сильно экономит деньги здравоохранительной системе. Уколол и отправил домой.

Следует отметить, что оритаванцин искажает показатели АЧТВ и ПТВ которые используются для оценки свертываемости крови и контроля терапии гепаринами. Гепарины иногда вводят при роже.

На приёме пациент с неустановленным кровотечением из анального отверстия (к числу прочих симптомов) скорее всего из геморроидальных узлов. По совету некоего палача принимала много клетчатки потому что это «полезно для кишечника». За такие рекомендации советчику нужно вводить раскаленную кочергу в область анального отверстия 7 дней в неделю пожизненно. Чтобы он прочувствовал что чувствует пациент.

Помните, сырая клетчатка действует на кишечник как наждачная бумага и сильно увеличивает объем каловых масс (веганы те еще серуны). Можете себе представить ощущения больного геморроем человека, который пытается избавиться от съеденной вчера луговой травы. Все овощи и фрукты необходимо чистить от кожицы. Хрустеть болгарским перцем и есть яблоки с деревьев это привилегия для людей со здоровым кишечником (вид занесен в красную книгу).

Вопрос жизни и смерти.

Перед разговором о бессмертии и, шире, продлении жизни, сначала нужно обсудить философию жизни и смерти. Что мы можем считать живым? Человек в вегетативном состоянии, который питается через трубку и дышит с помощью ИВЛ, — он жив или нет? Как мы помним, с позиции биологии живо всё, что имеет клеточное строение. Так что с этой точки зрения он вполне себе жив, живее всех живых. Но с точки зрения большинства людей такое состояние сложно назвать жизнью. Какая жизнь нас устроит? На каком жизненном этапе нужно "консервироваться"? Больше всего энергии у подростков, но качество мышления выше у взрослых людей. Предположим, что мы выбрали возраст 30 лет и с этого момента процесс старения остановился. Тут возникает другая проблема. Как мы помним, наши клетки постоянно обновляются. Например, клетки кожи обновляются примерно через месяц. То есть ваша кожа — это уже не та кожа, что была на вас месяц назад. Существует известный парадокс корабля Тесея: Тесей постоянно ремонтировал свой корабль, и в какой-то момент в нём не осталось ничего оригинального от старого корабля. Возникает вопрос — тот ли это корабль?

Предположим, что 30-летний человек прожил 1000 лет, за это время все его клетки полностью обновились, включая нейроны, а память о прошлой жизни осталась в лучшем случае фрагментами. Тот ли это человек? С такой позиции получается, что смерти как таковой и нет. Человек, который начинал читать этот текст, имел одну конфигурацию гормонов и нервных импульсов, а заканчивает чтение уже в другой конфигурации. Мы "умерли" и даже не заметили этого, ведь жизнь — это существование в опыте, а смерть — вне опыта. То есть смерть нас вообще не касается, это не то, о чём мы должны думать, так как в жизни смерти нет, а в смерти нет и нас, и, значит, нет опыта. Мы даже не можем представить себе небытие, потому что осмысливая ее через призму опыта, мы наделяем ее субъектностью, из-за чего небытие перестает быть небытием. Поэтому бессмертие также теряет смысл, если подразумевает только бессмертие тела, которое, скорее всего, уже будет достигнуто в ближайшие несколько сотен лет. А вот продление активной жизни нашего тела — это более насущная задача. О научных аспектах этого мы поговорим в следующий раз.

Как завоевать расположение инфекциониста? Запишитесь на привику. Есть весьма мудрое мнение, что вакцины нужны, главное не переусердствовать. Я считаю, что позволить себе не вакцинироваться могут только люди с работой из дома, которые из этого дома не выходят. Все, кто использует общественный транспорт и часто находятся в условиях высокой скученности людей, должны быть привиты от гриппа, коронавируса и пневмококка. Вообще о вакцинах следует поговорить подробнее как нибудь потом.

Античные греки были одержимы идеей бессмертия. Существует довольно много мифов на эту тему. Например Асклепий получил свой знаменитый посох будучи брошенным в тюрьму. Там к нему заползла змея, которую он убил посохом. Но эта змея воскресла и снова приползла к нему и дала специальные травы, делающие человека бессмертным, затем обвилась вокруг посоха. Вообще змея это объективизация мудрости в античной мифологии. Асклепий использовал эти травы чтобы делать людей бессмертными за деньги. Это не прошло незамеченным для богов олимпа и Зевс поразил Асклепия молнией, но затем оживил и взял в долю вознес на Олимп в качестве бога врачевания. С точки зрения античных греков достижение бессмертия это конечная цель лечебного дела.

Кстати, картина называется «Визит к Эскулапу». Как видите, очередь к врачам даже на Олимпе.

У ученых Земли есть теории, которые объясняют устройство мироздания на фундаментальном уровне. Например теория большого взрыва, теория относительности, теория струн. Тем удивительнее, что до сих пор не представлено никакой единой теории старения.

В этом отношение старение похоже на теорию канцерогенеза. До, относительно, недавнего времени в теории превращения обычной клетки в раковую доминировала концепция «канцерогенов». Считалось, что есть некие вредные субстанции, которые бомбардируют ДНК клеток, клетка из-за этого сходит с ума и становится злокачественной.

Чтобы вы понимали. Представьте себе, что некий человек ночью, дождавшись когда жена уснет, вскрыл замок в ювелирном магазине, собрал все украшения в мешок, спрятал в укромном месте и вернулся к спящей жене. Как эта ситуация объясняется биологами? Человек решил ночью (человек болен на голову) сходить в пекарню, но по ошибке попал в ювелирный магазин, там волшебно материализовавшиеся в руках отмычки случайно попали в замок и открыли его. Затем человек по ошибке собрал украшения, приняв их за бублики (темно же) но по дороге выбросил, так как после недавнего лечения у него проблемы с головой. Вот это теория канцерогенов. Напоминает линию защиты не очень хорошего адвоката.

А ведь между тем, действия грабителя были крайне рациональны. Он дождался ночи, приложил навык и усилия для вскрытия замка, спрятал ворованное и вернулся к спящей жене, обеспечив себе алиби. Раковую клетку можно метафорически описать как угодно, только не как сумасшедшую. Наоборот, все ее действия, все ее метаморфозы крайне рациональны. Например раковая клетка переходит на анаэробный механизм дыхания, что крайне практично в условиях дефицита ресурсов.

Весь процесс канцерогенеза направлен на то, чтобы обеспечить выживание клетки без помощи макрорганизма. Все процессы канцерогенеза запрограммированы на генетическом уровне. То есть представьте себе, что по достижению 18 лет государство выдает каждому гражданину инструкцию как избежать наказания, собрать взрывчатку и огнестрельное оружие с боеприпасами. В чем эволюционный смысл? Получается, что старение, как и канцерогенез, это эволюционное ноу-хау, такое же как крылья, например, или теплокровность.

Почему я не слежу за выходом новых клинических рекомендаций и вообще перестал их читать примерно год назад и использую больше как украшение рабочего места? Есть три причины.

Во-первых в российских клинических рекомендациях содержится неактуальная информация. В сущности это просто перевод западных гайдлайнов на русский язык с опозданием года на три, пока студенты за поблажки на сессии все это переведут и уважаемые профессора впишут свои фамилии и министерство здравоохранения внесет необходимые правки.

Во-вторых я так же почти не читаю западные гайдлайны. Почему? Потому что в эпоху интернета и нейролингвистических моделей необходимость в каком-то централизованном выпуске гайдлайнов полностью отпала, ведь любой человек может сам себе сделать метаанализ и систематический обзор за 30 минут используя chatGPT и правильные промты.

В-третьих. Есть такое ошибочное мнение, что в рекомендациях содержится четкий алгоритм действия, подтвержденный законодательно. На самом деле нет. Рекомендации это именно рекомендации. Важно понимать, что безусловное следование клиническим рекомендациям НЕ спасет вас от уголовного преследования. Предположим, что вы обследовали больного перед назначением ПВТ от гепатита C, поступив вопреки клиническим рекомендациям, согласно которым, это обследование не нужно. Вообще, на самом деле, эти рекомендации становятся тоньше с каждым годом, постоянно уменьшается количество исследований и вовсе не из-за того, что препараты стали сильно лучше или пациенты здоровее. Догадайтесь почему. Что в этом случае вам грозит? Будет нагоняй от начальства. В худшем случае штраф из вашего копеечного оклада. А теперь представим, что у пациента началась гемолитическая анемия в результате которой наступила острая почечная недостаточность и смерть. Что будет в этом случае? В этом случае все ваши советчики, рекомендаторы, начальники куда-то испарятся. Останетесь только вы, тот, кто не назначил обследование. Знаменитый охотник на врачей немедленно найдет у вас в доме томик майн камф, посты против армии и СВО, и вообще докажет что вы литературно Гитлер (запрещен на территории РФ).

Вот и получается, что рациональная позиция обеспечения собственной безопасности, это действовать в интересах пациента, а не государства и не отсвечивать. Вообще лечебное дело в РФ это игра «Пол это лава» на высшем уровне сложности. Нужно выполнить работу, выполнить качество, не привлекая внимания товарища следователя. Но тем оно и интереснее.

Снова о червие.

Подозрение на гельминтов это третий слон, на котором стоит занятость инфекциониста после опоясывающего герпеса и рожи. Тем не менее за последние 5 лет практики положительных анализов на гельминтов я не видел ни разу. Собянин как-то сказал, что москвичи (и подмосквичи соответственно) гельминтами не болеют. И это соответствует действительности.

Гельминтозы сейчас проблема либо стран третьего мира либо стран, где основной способ выгула скота пастбищний. В России скот разводят в крытых условиях, изредка в полутоткрытых. Мясо такого скота получается менее биологически ценным, но зато гораздо более безопасным. Все случаи отравлений в Москве связаны с порчей мяса, а не заражением скота. Вообще в данный момент ситуация такова, что съесть сырое мясо в Москве более безопасно, чем шаурму из ларька.

Гельминтоз сейчас занял нишу так называемого «хронического» боррелиоза и по сути является такой вегетососудистой дистонией. На червей списывают все подряд, от плохого настроения до хронического кашля. Истерию подогревают терапевты, которые хотят спихнуть куда-то надоевшего ипохондрика. Диагностировать гельминтоз чрезвычайно сложно если он совсем не запущен и пациент просыпается ночью от ползающего по лице членика бычьего цепня .

Антитела, которые ищут в крови, чрезвычайно не показательны. Исследование кала на яйца гельминтов тоже. На самом же деле многие симптомы гельминтозов можно объяснить обычной диспепсией, которую необходимо лечить правильно подобранной диетой, но попробуйте сказать человеку, что он неправильно питается. Реакция обычно такая, словно вы что-то плохое о его матери сказали.

Большинство заражений ОРВИ происходит не от сквозняка, не от «продувания», не от переохлаждений. Чаще всего люди заражаются ОРВИ в общественных газенвагенах. В переполненных автобусах и вагонах метро люди дышат потом и легочным аэрозолем друг-друга. Если в начале маршрута ОРВИ болеет один человек, то к концу вирус на слизистых есть уже у всего автобуса.

Главное, что гомеопатия по схеме.

Самая глупая теория старения, на мой взгляд, — это теория окислительного стресса и свободных радикалов. Чтобы вы понимали, вы обращаетесь в сервисный центр со своим проблемным автомобилем, и механик говорит вам, что машина сломалась из-за процессов сгорания топлива в её двигателе. Окисление — это основа нашей жизни, оно совершенно никак не может её сокращать. В своё время окислительный стресс использовался в качестве жупела против мясоедства. Использовался до тех пор, пока не выяснилось, что у веганов свободных радикалов даже больше. С тех пор фитилек прикрыли.

Наиболее популярная теория старения — это уменьшение длины теломеров из-за особенностей механизма репликации. Тут тоже не без проблем. Дело в том, что у одноклеточных организмов теломеры не укорачиваются. Также гаметы (половые клетки) тоже имеют теломеры обычной длины, иначе мы все бы рождались стариками, как в фильме "Загадочная история Бенжамина Баттона". Считается, что у гамет теломеры достраиваются с помощью особых ферментов, которые, тем не менее, не действуют на обычные клетки.

Ну, разумеется, существует и гормональная теория. Виновником объявляется соматомедин-C или инсулиноподобный фактор роста. Причём непонятно, что плохо: его низкие значения или высокие. Через ИФР действует гормон роста, который понижается в ответ на выброс инсулина, а значит, будет низким у людей с хроническим высоким уровнем инсулина в крови. А повышается гормон роста от любых тренировок (в меньшей степени, хотя тренировки полезны не только этим) и от голодания (в очень большой степени, в 20–30 раз от нормы).

Самая свежая теория — это теория эпигенетического дрейфа. Как уже говорилось, ДНК — это архив шаблонов для белков. Очень длинный лист с шаблонами, с которого выборочно снимаются копии (РНК), а они потом идут в рибосомы, где на их матрице строятся белки. Без механизмов регуляции с ДНК непрерывно считывались бы РНК, поэтому большая часть ДНК не активна постоянно. Регуляцию экспрессии выполняет такое явление, как метилирование ДНК. А что если процесс регуляции ослаб? Тогда произойдёт эффект кошки на клавиатуре. То есть то, что надо, будет экспрессироваться меньше, а что не надо — больше. Хаос, проявляющийся внешне как совокупность различных болезней старости — рак, болезнь Альцгеймера и так далее. Эта теория отвечает на вопрос "как", но не "почему".

Существует такая категория алкопотребителей - пьющие только по праздникам. Загвоздка в том, что именно на праздниках как раз лучше не пить. Дело в том, что праздники это не только алкоголь, но еще и большое количество жирной и углеводистой пищи. Алкоголь + жиры + углеводы это мощный удар по поджелудочной железе. Так что берегите себя и с праздником вас. С наступающим новым годом.

Оно живое

Как мы помним, биологи подходят к вопросу определения жизни проще чем философы. Живое это то, что имеет клеточное строение. А вирусы живые или нет? Проще всего понять что такое вирус работникам it потому что там слово вирус означает ровно тоже самое, что и в биологии. Вирус - это вредоносный код. Отношение вируса в биологии к живому существу такое же как компьютерного вируса к операционной системе. Оба они используют жертву для саморепликации. Но вирусы это инфекционные агенты, основанные на молекуле ДНК или РНК. А что если я вам скажу, что существует класс инфекционных агентов, которые способны к саморепликации, но при этом вообще не имеют генетического материала?

В середине прошлого века европейцы обнаружили новую неизвестную болезнь среди абоигенов Папуа Новой Гвинеи. Болезнь имела весьма зловещие симптомы, в частности неудержимый и мучительный смех. Известно, что аборигены практиковали ритуальный канибализм, в частности поедание человеческих мозгов.

В 1982 году было установлено, что причиной заболевания является не вирусы и бактерии, а аномально свернутый белок PrP^C. Нормальный прионный белок в силу своей структуры относительно нестабилен и легко утилизируется организмом. Аномально свернутый белок PrP^C превращается в PrP^Sc который значительно более стабильный и накапливается в нервной ткани.

Можно сравнить это с переходом от бумажной тары на пластиковую. Бумага быстро разлагается в земле, а пластик накапливается в ней. Прион это, в сущности, просто белковая молекула и на этом основании можно было бы сказать, что это не инфекционный агент, а просто токсин, если бы не одно но. Прионы PrP^Sc способны взаимодействовать с PrP^C превращая их в себе подобных и таким образом размножаться.

Другим интересным примером являются нанобактерии. Название вводит в заблуждение, так как никакими бактериями они не являются. Это микрочастицы минерала апатита, которые так же способны к саморепликации за счет минерализации белков и жирных кислот при определенных условиях. Есть мнение, что нанобактерии являются причиной образования мочевых камней. А еще нечто похожее на нанобактерии (сейчас их чаще называют нанонами) были найдены в марсианском грунте.

Секция (вскрытие) — это неотъемлемый элемент жизни медицинской организации. Пациенты умирают и отправляются на стол патологоанатома. Патологоанатом проводит секцию и ставит свой диагноз. Обычно он совпадает с клиническим в большей или меньшей степени — никто специально не будет "закапывать" врачей. Все понимают ограниченность возможностей медицины.

Посещение вскрытия вызывает у меня разные эмоции. Во-первых, банальное отвращение, которое стало терпимым за время практики, но до конца не ушло. Особенно это касается запаха. В какой-то степени это грусть от осознания того факта, что все мы когда-нибудь окажемся на этом столе, если не подпишем отказ. Наше тело будет грубо вскрыто по грудине, органокомплекс будет извлечен, нашинкован на мелкие кусочки, положен в пакет и зашит внутрь, а внутрь черепа будет заложено всяких газет. Полученное таким образом чучело будет предъявлено родственникам, которые распрощаются с умершим и похоронят тело в земле.

Патологоанатомы — люди добрые по своей натуре, для них характерна высокая эмпатия, но при этом имеется довольно неприятная профессиональная деформация. "Вот посмотрите, что из себя представляет мозг!" — с гордостью демонстрирует патологоанатом месиво из мозговой ткани умершего от отека мозга ВИЧ-инфицированного. Специфическое отношение к телам, специфический юмор. Наверное, похожее отношение характерно для работников ритуальных услуг.